Warum aber sind wir Menschen so viel komplizierter aufgebaut als eine Fliege?
Inzwischen haben sie entdeckt: Die biologische Information steckt nicht nur in den eigentlichen Genen. Erste Hinweise deuten darauf hin, dass diese so genannten epigenetischen Informationen sogar vererbbar sind. Das sei der "Big Bang der Biologie" verkündete das britische Magazin "Economist". Die Vorherrschaft der Genetik über die Biologie sei vorbei. Es lebe die Epigenetik!
" Wenn Sie ein Gen verändern, dann verändern Sie das Aussehen - den "Phänotyp", wie wir Wissenschaftler sagen. Eine Person oder ein Organismus sieht dann anders aus. "
Alexandre Reymond, vom Zentrum für integrative Genomik im schweizerischen Lausanne. Er beschäftigt sich mit dem ganzen Erbgut des Menschen: dem Genom. Oft wird das Genom als das "Buch des Lebens" bezeichnet. Hierin stehen alle biologischen Informationen, die einen Menschen ausmachen.
" Früher dachten wir: Ein Gen, das sind mehrere zusammenhängende Seiten im Buch des Lebens. Wie ein Kapitel. Und jetzt stellen wir plötzlich fest, es gibt Seiten, die wir übersehen haben und die trotzdem zu einem Gen gehören. Oft sind Seiten, die zu einem Kapitel gehören, über das ganze Buch des Lebens verstreut. Sie bilden gemeinsam ein Gen. "
Das Bild vom "Buch des Lebens" ist entstanden, als man entdeckte, dass sich die Erbinformation lesen lässt: Buchstabe für Buchstabe, von vorne nach hinten. Tatsächlich ist jeder Buchstabe ein chemisches Molekül. Nur das Alphabet ist klein: Es gibt vier Buchstaben. Die Basen Adenin - A -, Thymin - T -, Guanin - G - und Cytosin - C. Ein Erbmolekül liest sich als Buchstaben-Sequenz: AGTGCATTTGCAAAGTTGCATGCAAGA.........
28. Februar 1953. Ein Samstag. Zwei junge Wissenschaftler in ihrer Stammkneipe "The Eagle". Sie lachen laut und erzählen jedem, dass sie gerade das "Geheimnis des Lebens" gelüftet haben. Die meisten Gäste im "Eagle" nehmen das nicht sonderlich ernst. Sie wissen: Francis Crick und James Watson klopfen gerne große Sprüche. Aber nur einen Monat später, am 2. April 1953, weiß es die ganze Welt: Watson und Crick haben die Struktur des Erbmoleküls entdeckt - die DNA-Doppelhelix.
... AGTGCATTTGCAAAGTTGCATGCAAGA.
In dem Molekül ist alle biologische Information gespeichert.
Sie ist chemisch fixiert und kann von Generation zu Generation weiter gegeben werden. Die Informationsmenge ist gewaltig. Das Erbgut des Menschen besteht aus über drei Milliarden Bausteinen.
1995 begann das größte biologische Forschungsprojekt aller Zeiten: das Human Genom Projekt. Bis 2005 wollte man die Reihenfolge aller Bausteine des menschlichen Erbgutes kennen: die Sequenz. Dazu wurde eigens eine eigene Organisation gegründet: die Human-Genom-Organisation - kurz HUGO. Aber es sollte schneller gehen. Denn es gab Konkurrenz aus der Privat-Wirtschaft: das Biotechnologie-Unternehmen "Celera" und sein charismatischer Geschäftsführer Craig Venter. Im Jahr 2000 war das Wettrennen beendet. Celera und HUGO einigten sich auf ein Unentschieden. Gemeinsam mit Bill Clinton und Tony Blair traten zwei Wissenschaftler vor die Kameras: Francis Collins für HUGO und Craig Venter für Celera. :
" Diese Arbeit hat eine enorme Bedeutung für unser Wissen über Krankheiten. Außerdem hat sie eine enorme Bedeutung für unser Selbstverständnis als Menschen, wer wir sind und wie wir als Art entstanden sind. "
Die Botschaft der Wissenschaftler: Das Buch des Lebens ist entziffert. Der größte Erfolg der Wissenschaft seit der Mondlandung.
Das Human Genom Projekt bestätigte zunächst das Bild, das sich Forscher vom Aufbau des Erbgutes gemacht hatten. Im Buch des Lebens stecken einzelne Bereiche, auf die es ankommt: die Gene. Der Mensch hat etwa 100 Tausend Gene. Davon gingen Forscher zu Beginn des Human Genom Projektes aus. Als es abgeschlossen war, stand fest: es sind nur 30 bis 40 Tausend Gene. Auch dabei blieb es nicht. Die Zahl sank weiter. Auf gerade einmal 26 Tausend Gene. Jedes Gen ist eine Einheit auf dem Erbmolekül DNA. Es enthält die Information, wie die Zelle ein bestimmtes Eiweiß - ein Protein - herstellen kann.
Zwischen den Genen - so glaubten Forscher lange Zeit - liege nichts als Informationsmüll, so genannte "Junk"-DNA.
Dass es sich aber keineswegs um "Müll" handelt, sondern um sinnvolle Information, das zeigte dann das Encode-Projekt, ein Nachfolger des Human-Genom-Projektes. Ein eher kleines internationales Forschungsvorhaben.
Es hat das Weltbild der Biologen ins Wanken gebracht.
Alexandre Reymond ist an diesem internationalen Projekt beteiligt.
" Das war wirklich eine Überraschung. Das Dogma sagte ja: Jedes Gen ist eine Einheit mit einem Anfang und einen Ende. Und dann gibt es den Raum zwischen den Genen. Dort, so hieß es, steckt Information, die nicht genutzt wird. Heute sehen wir: die Information wird genutzt. Sie ist wichtig für die Zelle. Und das war für uns die große Überraschung. "
Das Encode-Projekt hat gezeigt: Zwischen den "Genen" - im klassischen Sinne - ist eine Menge los. Auch dort wird Information abgelesen.
" Wir dachten früher: Es gebe nur wenige Gene, der größte Teil des menschlichen Genoms werde gar nicht genutzt. Heute wissen wir: das Gegenteil ist der Fall. Das allermeiste wird genutzt. Aber wie? Das wissen wir noch nicht. Hier stellen sich viele neue Fragen. "
Eine wichtige Frage ist: Warum ist der Mensch komplizierter aufgebaut als zum Beispiel eine kleine Fliege? Die Taufliege Drosophila melanogaster etwa besitzt fast so viele Gene wie der Mensch. Und viele Pflanzen haben sogar deutlich mehr Gene. Was also macht den Mensch zum Menschen - die Taufliege zur Taufliege?
" Im Erbgut der Taufliege Drosophila finden sich nur kleine Zwischenräume zwischen den Genen. Beim Menschen sind die Zwischenräume vergleichsweise riesig. Es ist also mehr Information zwischen den klassischen Genen gespeichert. Vielleicht erklärt das ein Stück weit auch die Komplexität des Menschen. "
Bisher hatte der Begriff Gen eine klare molekular-biologische Definition: Die Buchstaben-Reihenfolge des Gens wird zunächst kopiert in eine Boten-RNA. Die Kopie wandert in eine Eiweiß-Fabrik der Zelle, das Ribosom. Dort wird das Protein nach dem genetischen Bauplan hergestellt.
Doch jetzt muss die Gen-Definition überdacht werden, meint Alexandre Reymond. Auch dies ein Ergebnis des Encode-Projektes.
" Jeder Mensch besitzt 26 Tausend Gene mit der Information für die Proteine. Aber jetzt sehen wir: Es gibt wahrscheinlich sehr viel mehr Gene. Sie werden aber nicht in Proteine übersetzt sondern nur in RNA. Diese RNA-Moleküle sind nicht nur Boten, sie sind selbst aktiv - und diese Erkenntnis ist neu. Wenn man das berücksichtigt, dann hat der Mensch sehr viel mehr als 26.000 Gene. "
Ende der 80er Jahre sorgte ein Freisetzungsversuch mit genmanipulierten Pflanzen für Aufsehen. Kölner Pflanzen-Genetiker experimentierten mit rot blühenden Petunien. Mit Hilfe der Gentechnik wollten sie die Blütenfarbe verstärken. Tatsächlich gelang es ihnen, ein zusätzliches Gen in die Pflanzen einzuschleusen. Als die Petunien blühten, wunderten sich die Forscher: Statt tief roter Blüten - nur eine schwache Färbung. Einige Petunien blühten sogar schneeweiß. Eine Erklärung für das Phänomen hatten die Forscher nicht. Nur einen komplizierten Namen "Co-Suppression".
" Wir begannen in den frühen 90er Jahren mit unseren Pflanzenexperimenten. Wie es so oft ist, kam der Fortschritt durch ein völlig unerwartetes Ergebnis. "
David Baulcombe, Pflanzengenetiker aus Großbritannien. Damals arbeitete er an der Universität Norwich, heute in Cambridge.
" Wir wollten Pflanzen gentechnisch so verändern, dass sie unempfindlich sind gegen bestimmte Viruskrankheiten. Deshalb schleusten wir Gene in die Pflanzen ein. Mit ihnen wollten wir verhindern, dass Viren sich in den Pflanzenzellen vermehren können. Das war jedenfalls unser Konzept. "
" Wir machten das Experiment, und alles verlief nach Plan. Die Pflanzen wurden resistent gegen das Virus. So weit - so gut. Bis wir auf die Idee kamen, nachzugucken, ob das Gen auch korrekt arbeitete. Tatsächlich: das Gen war da - aber es war stumm. "
David Baulcombe und seine Kollegen kamen ins Grübeln.
" Das ergab doch keinen Sinn. Das Gen zeigte Wirkung, obwohl es doch ausgeschaltet war. Bis wir herausfanden: Irgend etwas hatte das Gen ausgeschaltet und gleichzeitig das Virus unschädlich gemacht. Durch diesen merkwürdigen Mechanismus war die Pflanze resistent geworden. "
Gemeinsam mit seinem Kollegen Andrew Hamilton machte sich David Baulcombe auf die Suche nach der Ursache für diesen Effekt.
" Dieser Mechanismus war so präzise. Das konnte nur irgend etwas mit DNA oder RNA zu tun haben. Nach dem Mechanismus, den Watson und Crick beschrieben haben, der besagt, dass bestimmte Erbbausteine zueinander passen und Paare bilden. Tatsächlich fand mein Kollege Andrew Hamilton ein kleines RNA-Molekül. Es ist inzwischen berühmt. Es war der erste Vertreter einer neuen Klasse von Molekülen, die Gene stumm schalten können: Mikro-RNAs. Der Mechanismus heißt heute RNA-Interferenz. "
" Aber Andrew war sehr vorsichtig. Er wollte sicher sein, dass seine Entdeckung kein Messfehler war. Und wir mussten prüfen, ob diese Experimente wiederholbar sind. So dauerte es eine Weile, bis wir sicher genug waren und die Ergebnisse veröffentlichten. "
Zwei Jahre vergingen von der Entdeckung der neuen Mikro-RNA bis zur Veröffentlichung. Andere waren schneller.
In der Nachbarschaft hatte er einen schweren Stand. Denn - obwohl Professor an einer medizinischen Hochschule - beschäftigte sich Craig Mello ausschließlich mit Würmern. Fadenwürmern der Art C. elegans. Das sind unscheinbare Bodenbewohner, ein bis zwei Millimeter lang. Unter dem Mikroskop sind sie durchsichtig.
Ein Telefonanruf aus Schweden im Oktober 2006 sollte Mellos Beliebtheit in der Nachbarschaft schlagartig erhöhen. Was war passiert? Für seine Wurmforschung hatte Craig Mello den Nobelpreis für Medizin und Physiologie erhalten - gemeinsam mit seinem Kollegen Andrew Fire. Ende der 90er Jahre hatten die beiden Forscher entdeckt, wie kleine RNA-Moleküle die Aktivität von Genen steuern. Die RNA-Interferenz gilt in der Biologie als die Entdeckung des Jahrzehnts.
" Je mehr wir über die RNA-Interferenz bei Würmern lernten, um so deutlicher wurde uns, dass dort das selbe abläuft wie in unseren Pflanzen. Und auch in anderen Organismen. Es handelt sich um einen grundlegenden Mechanismus der Biologie. "
Paul Baulcombe war schnell klar, es geht darum, wie Gene reguliert werden, damit genug von einem Protein hergestellt wird: nicht zu viel und nicht zu wenig.
" Wenn Sie etwas exakt einstellen wollen, dann brauchen Sie mehr als einen einfachen Schalter für "An" und "Aus". Sie müssen dosieren können: ein bisschen mehr, ein bisschen weniger. So ist das auch in der Biologie. Und seit wir die RNA-Interferenz kennen, verstehen wir, wie diese Feinabstimmung funktioniert. Wir können besser erklären, wie die Aktivität von Genen reguliert wird. "
" Das ist ein Bereich der Epigentik. Dieses Forschungsfeld entwickelt sich rasant. Sie können sicher sein: Die Biologie-Lehrbücher müssen umgeschrieben werden. "
Und nicht nur die Kapitel, die von Pflanzen und Würmern handeln. Auch in Säugetieren wurden kleine regulierende Mikro-RNA-Moleküle entdeckt. Sogar in die medizinische Forschung haben sie Einzug gehalten.
" Uns ist inzwischen klar, wie wichtig diese kleinen RNAs in der Biologie sind. Wenn Sie zum Beispiel eine Maus so verändern, dass sie bestimmte kleine RNAs nicht mehr herstellen kann, verändert sich ihr Aussehen, oder sie wird krank. Das beweist, dass einzelnen kleinen RNAs eine Schlüsselrolle zukommt. "
Scott Hammond von der University of North Carolina in Chapel Hill erforscht kleine RNAs im Zusammenhang mit Krebserkrankungen.
" Von manchen kleinen RNAs wissen wir, dass sie die Tumorentstehung verhindern. Wenn diese RNAs nicht mehr funktionieren, dann fangen die Zellen an, sich schneller zu teilen. Im ungünstigen Fall ist das der erste Schritt zur Krebsentstehung. "
Die Mikro-RNAs kontrollieren die Aktivität der Gene. Wenn zum Beispiel in einer Leberzelle die richtigen Gene zur rechten Zeit aktiv sind, dann kann sie ihre Aufgaben erfüllen, also die richtigen Enzyme bilden. Wenn die Regulation aber gestört ist, vernachlässigt die Leberzelle ihre Aufgaben. Möglicherweise beginnt sie, sich unkontrolliert zu teilen. Die Folge: Krebs.
Je besser Wissenschaftler diese Regulationsprozesse verstehen, um so eher können sie eingreifen. Sie könnten mit Mikro-RNAs die Teilung der Zellen stoppen.
" Sicher müssen wir noch eine Menge lernen, aber die Pharma-Firmen stehen in den Startlöchern. Ob sich letztendlich die Mikro-RNAs besser eignen für die Krebstherapie als unsere herkömmlichen Medikamente, das wird man sehen. Vielleicht wird man verschiedene Verfahren kombinieren müssen - so wie es heute ohnehin üblich ist. "
New York, upper east side. Die Rockefeller Universität. Die elitärste der US-amerikanischen Renommieruniversitäten.
Im blauen Pullunder mit Brille: ein schlaksiger Wissenschaftler.
" Heute gab es Wiener Schnitzel, was sehr ungewöhnlich ist für Amerikaner. "
Thomas Tuschl. Bekannt wurde er als Entdecker der RNA-Interferenz bei Mäusen. Und Mäuse sind die wichtigsten Labortiere von Biologen.
" Niemand hat gedacht, dass des so einen Mechanismus gibt. Das ging über die Vorstellung der meisten Biologen hinaus. Und man hat überhaupt nicht daran gedacht, dass so etwas existieren könnte. "
Eine ganze Serie von Patenten trägt inzwischen seinen Namen. Denn Thomas Tuschl hat Verfahren entwickelt, um kleine RNA-Moleküle herzustellen. Sie können gezielt einzelne Gene stumm schalten. Heute arbeitet er an einer RNA-Bibliothek. Für jede Aufgabe das richtige RNA-Schnipselchen. Viel Arbeit.
Manchmal bleibt ihm aber sogar Zeit, das Leben in New York zu genießen.
" Am Wochenende am liebsten mit dem Fahrrad durch die Stadt. So lernt man New York am besten kennen. So habe ich zum Beispiel meine bayerischen Restaurants gefunden. "(lacht)
" Es ist ein neues therapeutisches Konzept, das möglich wurde durch die ganzen Entdeckungen in der Mikro-RNA-Biologie in den letzten Jahren. "
Jürgen Soutschek war von Anfang an beteiligt bei der Erforschung der RNA-Interferenz. Zuerst bei dem Biotechnologie-Unternehmen "Ribopharma" im fränkischen Kulmbach. Dann beim Marktführer "Alnylam" in Boston. Jetzt arbeitet er in Kalifornien bei der Firma "Regulus" in Carlsbad. In den letzten Jahren beobachtet er, dass auch die Pharma-Riesen aufmerksam werden.
" Es ist ganz klar: Der Druck ist riesig auf so Firmen wie Alnylum oder auch Regulus, schnell Erfolge zu zeigen. Das Konzept wurde bewiesen. Und die Pharma-Industrie, die größeren Betriebe, haben im ersten Kontakt gesagt: Zeigt uns, dass es funktionieren kann. Das haben wir gemacht, und dann ist auch das Interesse immens gestiegen. "
"Ribopharma" wurde zu "Alnylam Europe". Heute gehört die Firma dem Pharmakonzern "Roche". Ein anderes RNA-Unternehmen, "Sirna Therapeutics" wurde vom US-amerikanischen Merck-Konzern gekauft. Auch "Alnylam" in den USA hat inzwischen einen großen Kooperationspartner - den Konzern "Novartis". Die Erprobung des Konzepts in klinischen Studien am Menschen hat bereits begonnen.
" Also, es geschieht sehr viel in dem Feld, und es ist einiges zu erwarten. Den Beweis, dass es im Menschen funktioniert, der wurde noch nicht erbracht, aber der wird hoffentlich im nächsten Jahr von einigen Seiten her zumindest zum Teil oder komplett, dass es möglich ist. "
Besonders Erfolg versprechend ist eine RNA-Therapie gegen das Augenleiden Retinitis pigmentosa. Das ist eine Erkrankung der Netzhaut, die zur Erblindung führen kann. Weltweit sind drei Millionen Menschen betroffen.
In Entwicklung ist zudem die Behandlung einer akuten Atemwegserkrankung von Kindern: Der Infektion mit dem so genannten RS-Virus.
Die Pharmaforscher haben diese Krankheiten gewählt, weil die RNA-Schnipsel direkt auf die Netzhaut des Auges beziehungsweise die Schleimhaut der Lunge gegeben werden können. Bei anderen Krankheiten ist es komplizierter, die RNA in die Zellen zu transportieren. Dorthin, wo sie wirken soll.
" Diese kleinen RNA-Stücke sind negativ geladen, und die Zellmembranen sind neutral, teilweise sogar eher positiv mit außen auflagernden Ionen oder so. Das heißt: So ein Molekül in die Zelle zu kriegen, ist eine große Herausforderung.
Da müssen viele Sachen stimmen: Es muss stabil sein. Im Blut gibt es sehr viele aggressive Bestandteile, die es kaputt machen können. Und es muss zur Zelle kommen, und dann muss es auch in die Zelle hinein gehen. "
In der Biotechnologie wie in der Biologie entsteht ein neues Forschungsfeld. Es gehört nicht zur Genetik im engeren Sinne - sondern zur Epigenetik. So fassen Wissenschaftler all das zusammen, was die Gene steuert, an- und abschaltet, bremst und reguliert.
Was machen eigentlich unsere Zwillinge?
" Einerseits ist es natürlich schön mit Verbundenheit und so. Aber irgendwann hat man so den Drang, eine eigenständige Persönlichkeiten zu sein, was wir natürlich immer waren. Aber dass andere das auch bemerken... Also Verbundenheit war immer da, und wird auch immer größer. Aber auch nur aufgrund dessen, dass wir uns räumlich getrennt haben. "
Große Nase oder kleine?
Eine Frage der Gene. Aber das hatten wir schon.
O.K. . Aber wie ist das mit der Körpergröße.
1,60 Meter oder 1,80?
Im Prinzip die Gene. Aber dann kommt die Fein-Abstimmung.
Und das ist Epigenetik.
Und wie ist das mit der Intelligenz?
Ganz schön kompliziert.
Das heißt?
Die ist selbst bei eineiigen Zwillingen unterschiedlich.
Es ist also nicht nur eine Frage der Gene.
Wenn Du verstehst, was ich meine....
" Ich habe in Deutsch eine Drei bekommen, und mein Bruder eine zwei. Ich war aber besser als mein Bruder. Da habe ich dann zur Lehrerin gesagt: Moment mal. Ich war doch immer besser. Sagt sie: Nein, der hier vorne gesessen hat, war immer besser. Das war aber ich, hab ich gesagt. Da wurde die Note bei mir geändert und bei mir ist sie geblieben. Haben wir also beide eine zwei gehabt. "
Stephan Beck: " Nein, wissenschaftliche Diskussionen führe ich eigentlich nur auf Englisch. Weil, in Englisch denke ich, und die Fachsprache ist Englisch, und es wird wirklich kompliziert, diese komplexen Zusammenhänge dann zu übersetzen und ich möchte auch nicht halb Englisch - halb Deutsch reden. "
Stephan Beck arbeitet am Sanger Institut des Wellcome Trust in der Nähe von Cambridge. Es ist das größte Zentrum für Erbgut-Sequenzierung in Europa.
" Die Epigentik bildet die Schnittstelle zwischen der Genetik auf der einen Seite und der Umwelt auf der anderen Seite. Alle Umwelteinflüsse hinterlassen ihre Spuren im Erbgut. Diese Spuren sind epigenetische Markierungen, und diese beeinflussen die Aktivität der Gene. Ihre Information - wird dabei nicht verändert. "
Wenn Stephan Beck von Epigenetik spricht, dann meint er vor allem Veränderungen am Erbmolekül DNA. Die wichtigsten sind kleine chemische Anhängsel. Diese so genannten Methylgruppen verhindern das Ablesen der Gene. Sie steuern so die Gen-Aktivität. Obwohl diese Anhängsel keine genetische Information darstellen, beeinflussen sie das Aussehen von Lebewesen.
" Die Fellfarbe von Mäusen zum Beispiel wird beeinflusst durch die Epigenetik. Je nachdem, was Sie der Maus zu fressen geben, ändert sich das Methylierungsmuster im Erbgut der Mäuse. Und dann verfärbt sich das Fell der Mäuse - von Braun nach Buttergelb. "
Besonders klar wird die Wirkung der Epigenetik, wenn man sich einzelne Zellen in einem Organismus anschaut. Egal ob Nervenzelle, Haut- oder Leberzelle. Alle Zellen im Körper haben das gleiche Erbgut. Und trotzdem sehen die Zellen sehr unterschiedlich aus. Eine Leberzelle ist eher kompakt und spezialisiert darauf, Enzyme zu bilden. Eine Nervenzelle ist dünn, besitzt feine, lange Ausläufer - sie produziert chemische Nachrichtenstoffe und elektrische Signale. Dafür ist das Epigenom verantwortlich. Es unterscheidet sich nicht nur von Mensch zu Mensch sondern auch von Zelltyp zu Zelltyp.
" Das ist wie eine Choreographie. Die Epigenetik legt fest, welche Gene aktiv sind und welche nicht. Je nachdem, welches genetische Programm abläuft, ändern sich Funktion und Form einer Zelle und der Aufbau eines Gewebes. "
Wer verstehen will, wie die Zellen zusammen arbeiten, muss die Epigenetik kennen. Das Erbgut allein reicht dazu nicht aus. Deshalb haben sich Genomforscher nach der Entzifferung des menschlichen Genoms zusammen getan, um das Epigenom systematisch zu untersuchen.
" Für mich ist das Epigenom Projekt die logische Fortsetzung des Human Genom Projektes. Das Genom liefert die Baupläne für einen Organismus. Wenn wir wissen wollen, wie diese Baupläne genutzt werden für Stoffwechsel- und andere Funktionen, dann brauchen wir das Epigenom. "
" Wir werden uns die 200 verschiedenen Zelltypen ansehen, die einen Menschen ausmachen, und das zu verschiedenen Zeiten. Denn das Epigenom ändert sich mit der Zeit. "
Das Epigenom-Projekt, so viel ist klar, wird eine riesige Menge Daten hervor bringen. Denn an 28 Millionen Stellen auf dem Erbmolekül DNA können Methylgruppen angehängt sein oder nicht.
" Es gibt ja nicht allein die Methylierung. Zur Epigenetik gehören auch die so genannten Histone. Das sind Proteine, die so etwas wie ein Stützgerüst für den DNA-Strang bilden. Das Gerüst beeinflusst die Aktivität der einzelnen Gene. Und es gibt Hunderte Histon-Kombinationen. Und dann kommen da noch die 28 Millionen Stellen hinzu, die methyliert sein können. Zusammen gibt das eine astronomische Zahl von Kombinations-Möglichkeiten. Zwei Merkmale - aber darin steckt eine immense Menge an Information, wie Gen-Aktivität reguliert wird. "
Das aufwändige Epigenom Projekt hat gerade erst begonnen. Aber erste Ergebnisse liegen bereits vor. Sie betreffen vor allem die Methylierungen auf dem Erbmolekül. Wo sind Methygruppen angehängt; welche Gene sind in welchem Zelltyp stumm geschaltet?
" Selbst sehr ähnliche Zelltypen unterscheiden sich. Bei fast identischen weißen Blutzellen unterscheiden sich die Methylierungsmuster zu fünf Prozent. Bei anderen Zell-Typen haben wir bis zu 20 Prozent Differenz gefunden. Am deutlichsten aber unterscheiden sich Eizellen und Spermien von allen anderen Zelltypen. "
Für Stephan Beck vom Sanger Institute bei Cambridge ist es keine Überraschung, dass Eizellen und Spermien eine Sonderrolle einnehmen. Denn wenn Eizellen und Spermien heranreifen, werden alle epigenetischen Markierungen entfernt.
Blitzlicht-Gewitter für ein Schaf. Es ist der 27. Februar 1997. Die Weltpresse ist zu Gast an einem landwirtschaftlichen Forschungsinstitut in Schottland. Der Grund: das Schaf ist das erste Säugetier, das aus einer Körperzelle geklont wurde, einer Euterzelle. Und darin besteht auch Dollys Problem.
" Dolly ist fett und hat Arthrose und alle möglichen anderen Sachen wahrscheinlich. Und da bin ich gar nicht überrascht, dass sie das hat. "
Rudolph Jaenisch vom Whitehead Institute am MIT in Boston Massachusetts. Er wollte wissen: Warum sind Dolly und andere Klone so krank? Er fand heraus: Dolly hat ein epigenetisches Problem. Die Euter-Zelle, aus der sie entstand, hatte eine klare Aufgabe - also ein festgelegtes Methylierungsmuster. Anders als Eizellen und Spermien, aus denen für gewöhnlich Schafe entstehen. Die falschen Methylierungen stören die Entwicklung der Klone.
" Die meisten Embryos sterben direkt nach der Implantation in den Uterus ab. Wahrscheinlich, weil sie die wichtigen Gene, die dann aktiv sein müssen, nicht aktiviert haben. Ein paar von diesen Klonen haben das getan, und die entwickeln sich dann zur Geburt. Und bei der Geburt ganz viele von denen wiederum sind sofort abnormal, können die Lungen nicht entfalten und sterben sofort. Wenige überleben. Überleben dann ein paar Wochen, sterben dann plötzlich, weil sie kein normal funktionierendes Immunsystem haben, oder die Leber funktioniert nicht richtig, sterben ab. Und dann - wieder wenige - überleben zu scheinbar normalen erwachsenen Tieren. Und ich sage ausdrücklich: scheinbar. Wenn man sich die Tiere nämlich genau anguckt, dann sind die eben nicht normal. "
Dolly das Klon-Schaf starb am 14. Februar 2003 im Alter von sechs Jahren. Sehr jung für ein Schaf. Heute steht Dolly - ausgestopft - im königlichen Museum in Edinburgh.
Epigentische Veränderungen können zu Krebs führen. Zum Beispiel, wenn Mikro-RNAs fehlen oder nicht funktionieren oder wenn Methylierungen nicht an den richtigen Stellen sitzen. Die Folge: die falschen Gene werden abgeschaltet. Den Zusammenhang von Epigenetik und Krebs erforscht Susan Clark vom Garvan Institute im australischen Sydney.
" Krebs ist eine genetische Erkrankung. Ausgelöst durch eine oder mehrere Veränderungen im Erbgut, Mutationen also. Das stimmt auch. Aber die epigenetischen Veränderungen sind genauso wichtig. Denn sie bestimmen die Genaktivität, ohne dass die DNA verändert wird. Und so trägt die Epigenetik zur Entstehung von Krebs bei. "
Krebs, das heißt: es gibt Zellen, die unsterblich sind und sich unkontrolliert teilen. Normale, gesunde Zellen dürfen das nicht, dafür sorgen spezielle Gene.
" Die guten Gene, das sind die Tumor-Supressor-Gene. Sie verhindern, dass Zellen sich unkontrolliert teilen. Diese Tumor-Supressor-Gene besitzen besonders viele Stellen, an die Methylgruppen angehängt werden können. In einer gesunden Zelle sind diese Gene unmethyliert, aber in Krebszellen sind sie besonders oft methyliert. Das heißt, diese schützenden Gene sind stumm geschaltet. "
Wenn schützende Gene ausfallen, kann Krebs entstehen. Die Methylierung ist eine chemische Veränderung am Erbmolekül, der DNA. Sie lässt sich rückgängig machen. Genau das versuchen Wissenschaftler mit neuen Wirkstoffen zu erreichen.
" Diese Medikamente wirken nicht ausschließlich auf die Tumor-Supressor-Gene. Sie entfernen die Methylgruppen überall im Erbgut. Der Trick ist nun: Wenn wir den Stoff niedrig dosieren, dann entfernt er die Methylgruppen vorrangig an den Tumor-Supressor-Genen. Dann erst im übrigen Erbgut. "
Das Konzept: Wenn bei einer Krebszelle die Supressor-Gene wieder arbeiten, teilt sie sich nicht weiter und wird empfindlicher für eine Chemotherapie - so die Hoffnung. Aus einer Krebszelle wird eine gewöhnliche, sterbliche Körperzelle.
Berlin, Hackescher Markt.
Hier residiert eine Firma, die sich auf Epigenetik spezialisiert hat.
Achim Plum führt in ein Labor.
" Wir sind im Erdgeschoss der Epigenomics AG. Hier sind unsere Labors, in denen wir Proben vorbereiten. Hier kommen also Patientenproben an, mit denen wir Forschung machen. "
Die Proben werden zunächst aufbereitet.
" Wir arbeiten jetzt hier mit 80 Leuten ungefähr, am Hackeschen Markt. Wir haben eine Tochtergesellschaft in Seattle, eine 100prozentige Tochter. Da arbeiten dann noch mal so 35 bis 40 Leute, und zusammen sind wir dann 120, ungefähr. "
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Mit dem Aufzug geht es zu den Labors, in denen die Proben weiter verarbeitet werden.
" Hier befinden wir uns jetzt im vierten Stock der Epigenomics AG. Hier findet dann die Analyse der Proben statt. "
Die Erbinformation wird gereinigt und dann vermehrt.
" Wir benutzen hier ein Verfahren, das auch patentgeschützt ist, in dem wir eben nicht jede DNA vervielfältigen - auch wenn es Tumor-DNA ist - sondern wir vervielfältigen nur DNA, die ein bestimmtes Muster von Methylgruppen trägt. "
" Grundsätzlich beruhen unsere Tests auf Unterschieden in der DNA-Methylierung zwischen gesundem und krankem Gewebe oder Tumoren unterschiedlicher Eigenschaften. Ein aggressiver Tumor hat ein anderes Methylierungsmuster auf der DNA als ein nicht aggressiver Tumor zum Beispiel. "
Große Hoffnung setzt die Firma auf einen Blut-Test zur Früherkennung von Darmkrebs. Er basiert auf der Erkennung eines typischen Methylierungsmusters. Es ist ein epigenetischer Test.
" Die Zielgruppe für einen Darmkrebsfrüherkennungstest in den wichtigsten Märkten weltweit beläuft sich auf 300 Millionen Menschen über 50, die also irgendwie vielleicht einmal im Jahr, vielleicht alle zwei Jahre einen solchen Test machen sollten. Das sind unglaubliche Märkte. Und die kann man natürlich als kleine Firma nicht ohne weiteres selber adressieren. Was man dazu braucht, ist ein Partner aus der Diagnostics-Industrie, dessen Geräte in vielen, vielen Labors stehen, auf denen der Test dann im Endeffekt durchgeführt wird. "
In der akademischen Welt beschäftigen sich Forscher schon sehr lange mit Epigenetik. In der Biotechnologie und Medizin beginnt sie erst langsam, eine Rolle zu spielen. Immer mehr Firmen erkennen, dass sich mit epigenetischen Verfahren auch Geld verdienen lässt.
Die Frage, mit der alles angefangen hat: Warum sieht ein Mensch aus, wie er aussieht? Was bestimmt sein Verhalten? Das komplizierte Zusammenspiel von Genetik und Epigenetik also - das verstehen Forscher noch nicht einmal im Ansatz.
Reich oder arm?
Oft vererbt. Aber keine Frage der Gene.
Unternehmergeist?
... zeigt sich schon im Sandkasten.
Und Hilfsbereitschaft?
... lässt sich lernen - behaupten Lehrer.
" Also, wenn ich die Fotos hier sehe. Ich will ja niemandem zu nahe treten. Aber ich finde das irgendwie ein bisschen traurig. Da sind zwei Menschen, die sehen total gleich aus und werden von ihrer Umwelt einfach in einen Topf geschmissen. Bei uns hieß es immer: SusiMandy. Da war nicht einmal ein und dazwischen. Unser Name gibt es auch her. Wir waren immer die Thürmänner oder SusiMandy. Ist ja egal wer. Da könnt ich ausflippen. "
Gleich und gleich gesellt sich gern.
Zwillinge schwimmen im selben Fruchtwasser.
Konkurrenz belebt die Geburt.
Blödsinn.
" Uns wurde gesagt, ich habe das mal irgendwo gehört, dass der ältere Zwilling, also der zuerst geboren ist, dass der immer etwas ruhiger und vernünftiger ist als der andere. Also bei uns stimmt das irgendwo ein bisschen. _ Aber jetzt hat es sich ausgeglichen. Früher habe ich wirklich etwas mehr auf die Kacke gehauen. Aber jetzt haben wir uns angeglichen. Ja. "
Wie eine Zelle aussieht oder ein Organismus, das bestimmt das Erbgut nicht allein. Die DNA liefert nur die Voraussetzung. Was daraus wird, bestimmt die Epigenetik, also ob und wann Gene angeschaltet werden. Wie viel von einem bestimmten Protein hergestellt wird. Die DNA ist und bleibt der Träger der Vererbung. Sie wird von Generation zu Generation übertragen und immer wieder neu kombiniert. Ganz anders die Epigenetik. Sie beginnt immer wieder von Null. Für die Vererbung scheint sie denkbar ungeeignet.
" Könnte es eine andere Form von Vererbung geben? Wenn ein Baby im Mutterleib sich entwickelt, ist es wichtig, welche Gene angeschaltet werden. In jedem Gewebe sind das andere Gene. Stellen Sie vor, in unserer Haut wären plötzlich die Gene angeschaltet für den roten Blutfarbstoff Hämoglobin. Wir sähen aus wie überreife Tomaten. "
Marcus Pembrey, Humangenetiker am Institute of Child Health des University College London.
" Es gibt Moleküle auf der DNA, die dafür sorgen, dass die Gene an und ausgeschaltet sind. Epigenetische Moleküle - so genannte Metyhlgruppen.
Wenn Eizellen und Spermien heranreifen, werden diese epigenetischen Markierungen entfernt. Sie sind also normalerweise nicht vererbbar. Aus Versuchen mit Mäusen wissen wir aber, dass diese epigenetische Information nicht immer vollständig gelöscht wird. Sie kann dann über das Spermium auf die nächste Generation weiter gegeben werden. "
In der kleinen schwedischen Provinz Överkalix wurden - auf der Befehl der Könige - schon im 19. Jahrhundert Bevölkerungs-Register geführt. Sie enthalten Geburtstage, Todestage. Aber auch Todesursachen und chronische Krankheiten sind verzeichnet. Das macht die Register für Wissenschaftler besonders interessant. Als er die Register genauer untersuchte, stieß der schwedische Sozialmediziner Lars Olov Bygren von der Universität Umea auf einen merkwürdigen Zusammenhang: Wenn Männer in der Zeit vor ihrer Pubertät hungern mussten, dann hatte das für ihre Enkel einen positiven Effekt. Die Wahrscheinlichkeit, dass diese an Diabetes erkrankten, war sehr niedrig. Die Diabetes-Rate war bei ihnen vier Mal niedriger als im Durchschnitt.
Daraus schloss der Sozialmediziner: Die Lebensumstände der Großväter spiegelt sich mitunter wieder im Gesundheitszustand der Enkel. Werden wir krank, weil Opa geschlemmt hat? Bleiben wir gesund, weil er hungerte?
" Mein Kollege Lars Olov Bygren hat gezeigt, dass die Lebenserwartung von Kindern mit beeinflusst wird von der Ernährungssituation der Großväter. Und zwar zu Zeit, als die Großväter selbst noch Kinder waren. "
Marcus Pembrey vom University College London war überrascht von diesem merkwürdigen Fund. Er wollte wissen, ob sich weitere ähnliche Beispiele finden ließen. Und zwar in Großbritannien.
" Wir haben nachgeschaut, wie das in der Britischen Bevölkerung aussieht, und wir haben festgestellt: Wenn der Vater eines Kindes angefangen hatte zu rauchen, bevor er in die Pubertät kam, dann haben seine Söhne ein hohes Risiko, im Alter von neun Jahren übergewichtig zu sein. "
Was Pembrey zunächst sah: Es gibt einen statistischen Zusammenhang. Ein Umweltfaktor - rauchen - wirkt auf eine Generation. Und die Folgen zeigen sich in der nächsten Generation: Übergewicht. Und zwar nur in der männlichen Linie. Über die Gründe lässt sich nur spekulieren.
" Diese Beobachtung legt nahe, dass die Spermien eine Information übertragen von einer Generation auf die nächste oder übernächste. Das haben wir nicht erwartet. Möglicherweise ist das männliche Geschlechts-Chromosom, das Y-Chromosom, beteiligt. "
" Wir wissen: die Umwelt beeinflusst, an welcher Stelle im Erbgut epigenetische Moleküle gesetzt werden, also Methylierungen. Diese Änderungen können über das Y-Chromosom in den Spermien an die nächste Generation weiter gegeben werden. Und dort regulieren sie im Embryo und im Baby die Genaktivität. Das könnte ein Weg sein, wie der Nachwuchs angepasst wird an bestimmte Umweltbedingungen. "
Die statistischen Daten werden von den Wissenschaftlern nicht in Zweifel gezogen. Die Vermutung allerdings, dass es sich um eine Vererbung ohne Gene handelt, ist lediglich eine Arbeitshypothese, mehr nicht. Stephan Beck vom Sanger Institut in der Nähe von Cambridge kennt die Studie.
" Das ist alles möglich. Aber es fehlt der experimentelle Beweis. Die Forscher hätten das Erbgut dieser Personen untersuchen müssen, was nicht möglich war, oder noch nicht gemacht wurde. Es gibt einen Effekt, das zeigen die Ergebnisse, aber wie er entstanden ist, das ist reine Spekulation. Aus meiner Sicht ist es aber durchaus plausibel, anzunehmen, dass da die Epigenetik im Spiel ist. "
Eine Giraffe muss sich mächtig strecken, um an die besonders schmackhaften Blätter in der Baumkrone zu kommen. Ihr Hals ist immer ein kleines Stück zu kurz. Der Nachwuchs der Giraffe kommt schon ein wenig besser an die hohen Zweige heran. Und so wird der Giraffenhals von Generation zu Generation immer ein kleines Stückchen länger.
So stellte sich Jean-Baptiste de Lamarck vor 200 Jahren die Evolution der Arten vor. Eine zielgerichtete Weiterentwicklung. Das gilt nach Lamarck auch für Menschen: Ein Schmied bekommt stärkere Arme durch seine Arbeit. Dies - so meinte er - vererbt er an seine Söhne. Nach dieser Theorie können also auch individuell erworbene Eigenschaften an die nächste Generation weiter gegeben werden.
Heute gilt Lamarck als widerlegt. Evolution wird angesehen als ein langsamer Prozess durch zufällige Mutationen. Gesteuert nur durch Auslese. Modern ausgedrückt: Darwins Evolution findet auf der Ebene der genetischen Information - der DNA - statt. Lamracks Evolution findet auf der Ebene der Epigenetik statt.
" Manche Leute sagen, ich sei ein Neo-Lamarckist.
Aber mein Argument zielt in eine andere Richtung: Ich sage nicht, einem Menschen widerfährt etwas, er verändert sein Aussehen, und dieses Aussehen vererbt er an die kommende Generation. Das wäre Lamarck pur.
Was ich sage ist: Es gibt einen Umweltreiz. Und die Reaktion auf diesen Stimulus, die sieht man in der nächsten Generation oder in der übernächsten. Das hat vielleicht einen gewissen Hauch von Lamarck. "
Einen Nachweis der epigenetischen Vererbung beim Menschen, den gibt es nicht. Aber bei Mäusen. 2006 sorgte eine Veröffentlichung eines Forscherteams aus Nizza in der Zeitschrift "Nature" für Aufsehen.
" Unsere Entdeckung war möglich, weil wir ein sehr einfaches Tiermodell haben. Es geht um die Fellfarbe von Mäusen. Und die sieht man; sie müssen nur nach Mäusen mit einem weißen Schwanz suchen. Ganz einfach. "
Francois Cuzin, Molekularbiologe an der Universität in Nizza. Er wollte wissen, wie bei Mäusen die Fellfarbe vererbt wird. Ein Mäusestamm, den er mit seinem Team züchtete, war genetisch einheitlich. Alle Tiere hätten braunes Fell und einen dunklen Schwanz haben müssen. Aber es gab immer wieder eine paar Tiere, die anders aussahen. Sie hatten weiße Pfoten und weiße Schwanzspitzen. Vergeblich suchten die Forscher nach einer genetischen Ursache im Erbgut der Tiere.
" Der Effekt sieht aus wie bei einer genetischen Veränderung, einer Mutation. Aber wir haben gezeigt, es ist nicht das Erbmolekül, das verändert ist, die DNA. Stattdessen haben wir kleine RNA-Moleküle gefunden und zwar in den Spermien der Mäusemännchen. Das war eine Überraschung. Denn diese RNA-Moleküle waren tatsächlich verantwortlich dafür, dass die Mäuse weiße statt dunkle Schwanzspitzen hatten. "
Die Forscher vermuten, dass es sich nicht um eine Kuriosität handelt oder eine Besonderheit allein bei Mäusen, sondern um ein biologisches Prinzip. Eine Vererbung, die über kleine RNA-Moleküle erfolgt. Vererbt werden so keine Gene - sondern Genaktivitäten. Diese Form der epigenetischen Vererbung könnte bei allen Säugetieren vorkommen - auch beim Menschen. Davon ist Francois Cuzin von der Universität Nizza überzeugt.
" Auch in den Spermien von Männern stecken viele kleine RNA-Moleküle. Die Forscher, die das entdeckten, konnten nicht viel anfangen mit ihrem Fund. Wir können ihnen jetzt eine mögliche Erklärung bieten: Die RNA kann im Embryo Gene an- und ausschalten - sie steuert also die Genaktivität. "
Auf welche Gene die RNA Einfluss nimmt, die in den Spermien mitreist, das ist unbekannt. Wie bedeutsam die epigenetische Vererbung ist, können die Forscher nicht sagen. Die Forschung steht noch ganz am Anfang.
Dick oder dünn?
Hatten wir schon -
Ja und? Epigenetik?
Ja - und die Kalorien.
Das war gemein.
" Wir haben ausgemacht: Wenn wir mal mit der Schule fertig sind, wollen wir auch... Wir haben beide die gleichen Interessen, was uns beruflich interessiert.
Dann wollen wir auf jeden Fall zusammen in eine Wohnung ziehen. Also, das könnte ich mir überhaupt nicht vorstellen, wenn ich jetzt nach München müsste. Das wäre total schlimm. "
Plum: " Wir hatten im Rahmen des Human Genom Projektes sicherlich so etwas wie einen aufkommenden genetischen Determinismus, also der Glaube, dass die Gene uns machen, dass die Gene für alles verantwortlich sind.
Wir haben dann eben feststellen müssen, dass die Genetik eben nicht alle Phänomene in der Biologie aber auch der Medizin erklärt, sondern dass es eben auch den Faktor Umwelt gibt, der einen Einfluss hat auf die Art wie unsere Gene, die uns mitgegeben sind, benutzt werden. Und hier spielt auf einmal die Epigenetik eine enorme Rolle. "
Baulcombe:
" Ich weiß nicht genau, wo die Reise hingeht. Auf einmal denken wir anders über lebende Systeme - auf einem Niveau, das uns früher nicht zugänglich war. "
Zwillinge: " Selbst wenn wir uns wirklich mal streiten sollten, was ja nicht so oft vorkommt, dann liegen wir uns zehn Minuten später wieder in den Armen und lachen drüber. - Wir hängen wirklich immer zusammen. - Wir gehen immer zusammen weg, haben auch viele gemeinsame Freunde. - Wenn wir uns streiten, da kann alles passieren, wir vertragen uns wieder.
"
Baulcombe: " Die Wissenschaft hat eine Schwelle überschritten. Und alles ist viel komplizierter geworden. "
Inzwischen haben sie entdeckt: Die biologische Information steckt nicht nur in den eigentlichen Genen. Erste Hinweise deuten darauf hin, dass diese so genannten epigenetischen Informationen sogar vererbbar sind. Das sei der "Big Bang der Biologie" verkündete das britische Magazin "Economist". Die Vorherrschaft der Genetik über die Biologie sei vorbei. Es lebe die Epigenetik!
" Wenn Sie ein Gen verändern, dann verändern Sie das Aussehen - den "Phänotyp", wie wir Wissenschaftler sagen. Eine Person oder ein Organismus sieht dann anders aus. "
Alexandre Reymond, vom Zentrum für integrative Genomik im schweizerischen Lausanne. Er beschäftigt sich mit dem ganzen Erbgut des Menschen: dem Genom. Oft wird das Genom als das "Buch des Lebens" bezeichnet. Hierin stehen alle biologischen Informationen, die einen Menschen ausmachen.
" Früher dachten wir: Ein Gen, das sind mehrere zusammenhängende Seiten im Buch des Lebens. Wie ein Kapitel. Und jetzt stellen wir plötzlich fest, es gibt Seiten, die wir übersehen haben und die trotzdem zu einem Gen gehören. Oft sind Seiten, die zu einem Kapitel gehören, über das ganze Buch des Lebens verstreut. Sie bilden gemeinsam ein Gen. "
Das Bild vom "Buch des Lebens" ist entstanden, als man entdeckte, dass sich die Erbinformation lesen lässt: Buchstabe für Buchstabe, von vorne nach hinten. Tatsächlich ist jeder Buchstabe ein chemisches Molekül. Nur das Alphabet ist klein: Es gibt vier Buchstaben. Die Basen Adenin - A -, Thymin - T -, Guanin - G - und Cytosin - C. Ein Erbmolekül liest sich als Buchstaben-Sequenz: AGTGCATTTGCAAAGTTGCATGCAAGA.........
28. Februar 1953. Ein Samstag. Zwei junge Wissenschaftler in ihrer Stammkneipe "The Eagle". Sie lachen laut und erzählen jedem, dass sie gerade das "Geheimnis des Lebens" gelüftet haben. Die meisten Gäste im "Eagle" nehmen das nicht sonderlich ernst. Sie wissen: Francis Crick und James Watson klopfen gerne große Sprüche. Aber nur einen Monat später, am 2. April 1953, weiß es die ganze Welt: Watson und Crick haben die Struktur des Erbmoleküls entdeckt - die DNA-Doppelhelix.
... AGTGCATTTGCAAAGTTGCATGCAAGA.
In dem Molekül ist alle biologische Information gespeichert.
Sie ist chemisch fixiert und kann von Generation zu Generation weiter gegeben werden. Die Informationsmenge ist gewaltig. Das Erbgut des Menschen besteht aus über drei Milliarden Bausteinen.
1995 begann das größte biologische Forschungsprojekt aller Zeiten: das Human Genom Projekt. Bis 2005 wollte man die Reihenfolge aller Bausteine des menschlichen Erbgutes kennen: die Sequenz. Dazu wurde eigens eine eigene Organisation gegründet: die Human-Genom-Organisation - kurz HUGO. Aber es sollte schneller gehen. Denn es gab Konkurrenz aus der Privat-Wirtschaft: das Biotechnologie-Unternehmen "Celera" und sein charismatischer Geschäftsführer Craig Venter. Im Jahr 2000 war das Wettrennen beendet. Celera und HUGO einigten sich auf ein Unentschieden. Gemeinsam mit Bill Clinton und Tony Blair traten zwei Wissenschaftler vor die Kameras: Francis Collins für HUGO und Craig Venter für Celera. :
" Diese Arbeit hat eine enorme Bedeutung für unser Wissen über Krankheiten. Außerdem hat sie eine enorme Bedeutung für unser Selbstverständnis als Menschen, wer wir sind und wie wir als Art entstanden sind. "
Die Botschaft der Wissenschaftler: Das Buch des Lebens ist entziffert. Der größte Erfolg der Wissenschaft seit der Mondlandung.
Das Human Genom Projekt bestätigte zunächst das Bild, das sich Forscher vom Aufbau des Erbgutes gemacht hatten. Im Buch des Lebens stecken einzelne Bereiche, auf die es ankommt: die Gene. Der Mensch hat etwa 100 Tausend Gene. Davon gingen Forscher zu Beginn des Human Genom Projektes aus. Als es abgeschlossen war, stand fest: es sind nur 30 bis 40 Tausend Gene. Auch dabei blieb es nicht. Die Zahl sank weiter. Auf gerade einmal 26 Tausend Gene. Jedes Gen ist eine Einheit auf dem Erbmolekül DNA. Es enthält die Information, wie die Zelle ein bestimmtes Eiweiß - ein Protein - herstellen kann.
Zwischen den Genen - so glaubten Forscher lange Zeit - liege nichts als Informationsmüll, so genannte "Junk"-DNA.
Dass es sich aber keineswegs um "Müll" handelt, sondern um sinnvolle Information, das zeigte dann das Encode-Projekt, ein Nachfolger des Human-Genom-Projektes. Ein eher kleines internationales Forschungsvorhaben.
Es hat das Weltbild der Biologen ins Wanken gebracht.
Alexandre Reymond ist an diesem internationalen Projekt beteiligt.
" Das war wirklich eine Überraschung. Das Dogma sagte ja: Jedes Gen ist eine Einheit mit einem Anfang und einen Ende. Und dann gibt es den Raum zwischen den Genen. Dort, so hieß es, steckt Information, die nicht genutzt wird. Heute sehen wir: die Information wird genutzt. Sie ist wichtig für die Zelle. Und das war für uns die große Überraschung. "
Das Encode-Projekt hat gezeigt: Zwischen den "Genen" - im klassischen Sinne - ist eine Menge los. Auch dort wird Information abgelesen.
" Wir dachten früher: Es gebe nur wenige Gene, der größte Teil des menschlichen Genoms werde gar nicht genutzt. Heute wissen wir: das Gegenteil ist der Fall. Das allermeiste wird genutzt. Aber wie? Das wissen wir noch nicht. Hier stellen sich viele neue Fragen. "
Eine wichtige Frage ist: Warum ist der Mensch komplizierter aufgebaut als zum Beispiel eine kleine Fliege? Die Taufliege Drosophila melanogaster etwa besitzt fast so viele Gene wie der Mensch. Und viele Pflanzen haben sogar deutlich mehr Gene. Was also macht den Mensch zum Menschen - die Taufliege zur Taufliege?
" Im Erbgut der Taufliege Drosophila finden sich nur kleine Zwischenräume zwischen den Genen. Beim Menschen sind die Zwischenräume vergleichsweise riesig. Es ist also mehr Information zwischen den klassischen Genen gespeichert. Vielleicht erklärt das ein Stück weit auch die Komplexität des Menschen. "
Bisher hatte der Begriff Gen eine klare molekular-biologische Definition: Die Buchstaben-Reihenfolge des Gens wird zunächst kopiert in eine Boten-RNA. Die Kopie wandert in eine Eiweiß-Fabrik der Zelle, das Ribosom. Dort wird das Protein nach dem genetischen Bauplan hergestellt.
Doch jetzt muss die Gen-Definition überdacht werden, meint Alexandre Reymond. Auch dies ein Ergebnis des Encode-Projektes.
" Jeder Mensch besitzt 26 Tausend Gene mit der Information für die Proteine. Aber jetzt sehen wir: Es gibt wahrscheinlich sehr viel mehr Gene. Sie werden aber nicht in Proteine übersetzt sondern nur in RNA. Diese RNA-Moleküle sind nicht nur Boten, sie sind selbst aktiv - und diese Erkenntnis ist neu. Wenn man das berücksichtigt, dann hat der Mensch sehr viel mehr als 26.000 Gene. "
Ende der 80er Jahre sorgte ein Freisetzungsversuch mit genmanipulierten Pflanzen für Aufsehen. Kölner Pflanzen-Genetiker experimentierten mit rot blühenden Petunien. Mit Hilfe der Gentechnik wollten sie die Blütenfarbe verstärken. Tatsächlich gelang es ihnen, ein zusätzliches Gen in die Pflanzen einzuschleusen. Als die Petunien blühten, wunderten sich die Forscher: Statt tief roter Blüten - nur eine schwache Färbung. Einige Petunien blühten sogar schneeweiß. Eine Erklärung für das Phänomen hatten die Forscher nicht. Nur einen komplizierten Namen "Co-Suppression".
" Wir begannen in den frühen 90er Jahren mit unseren Pflanzenexperimenten. Wie es so oft ist, kam der Fortschritt durch ein völlig unerwartetes Ergebnis. "
David Baulcombe, Pflanzengenetiker aus Großbritannien. Damals arbeitete er an der Universität Norwich, heute in Cambridge.
" Wir wollten Pflanzen gentechnisch so verändern, dass sie unempfindlich sind gegen bestimmte Viruskrankheiten. Deshalb schleusten wir Gene in die Pflanzen ein. Mit ihnen wollten wir verhindern, dass Viren sich in den Pflanzenzellen vermehren können. Das war jedenfalls unser Konzept. "
" Wir machten das Experiment, und alles verlief nach Plan. Die Pflanzen wurden resistent gegen das Virus. So weit - so gut. Bis wir auf die Idee kamen, nachzugucken, ob das Gen auch korrekt arbeitete. Tatsächlich: das Gen war da - aber es war stumm. "
David Baulcombe und seine Kollegen kamen ins Grübeln.
" Das ergab doch keinen Sinn. Das Gen zeigte Wirkung, obwohl es doch ausgeschaltet war. Bis wir herausfanden: Irgend etwas hatte das Gen ausgeschaltet und gleichzeitig das Virus unschädlich gemacht. Durch diesen merkwürdigen Mechanismus war die Pflanze resistent geworden. "
Gemeinsam mit seinem Kollegen Andrew Hamilton machte sich David Baulcombe auf die Suche nach der Ursache für diesen Effekt.
" Dieser Mechanismus war so präzise. Das konnte nur irgend etwas mit DNA oder RNA zu tun haben. Nach dem Mechanismus, den Watson und Crick beschrieben haben, der besagt, dass bestimmte Erbbausteine zueinander passen und Paare bilden. Tatsächlich fand mein Kollege Andrew Hamilton ein kleines RNA-Molekül. Es ist inzwischen berühmt. Es war der erste Vertreter einer neuen Klasse von Molekülen, die Gene stumm schalten können: Mikro-RNAs. Der Mechanismus heißt heute RNA-Interferenz. "
" Aber Andrew war sehr vorsichtig. Er wollte sicher sein, dass seine Entdeckung kein Messfehler war. Und wir mussten prüfen, ob diese Experimente wiederholbar sind. So dauerte es eine Weile, bis wir sicher genug waren und die Ergebnisse veröffentlichten. "
Zwei Jahre vergingen von der Entdeckung der neuen Mikro-RNA bis zur Veröffentlichung. Andere waren schneller.
In der Nachbarschaft hatte er einen schweren Stand. Denn - obwohl Professor an einer medizinischen Hochschule - beschäftigte sich Craig Mello ausschließlich mit Würmern. Fadenwürmern der Art C. elegans. Das sind unscheinbare Bodenbewohner, ein bis zwei Millimeter lang. Unter dem Mikroskop sind sie durchsichtig.
Ein Telefonanruf aus Schweden im Oktober 2006 sollte Mellos Beliebtheit in der Nachbarschaft schlagartig erhöhen. Was war passiert? Für seine Wurmforschung hatte Craig Mello den Nobelpreis für Medizin und Physiologie erhalten - gemeinsam mit seinem Kollegen Andrew Fire. Ende der 90er Jahre hatten die beiden Forscher entdeckt, wie kleine RNA-Moleküle die Aktivität von Genen steuern. Die RNA-Interferenz gilt in der Biologie als die Entdeckung des Jahrzehnts.
" Je mehr wir über die RNA-Interferenz bei Würmern lernten, um so deutlicher wurde uns, dass dort das selbe abläuft wie in unseren Pflanzen. Und auch in anderen Organismen. Es handelt sich um einen grundlegenden Mechanismus der Biologie. "
Paul Baulcombe war schnell klar, es geht darum, wie Gene reguliert werden, damit genug von einem Protein hergestellt wird: nicht zu viel und nicht zu wenig.
" Wenn Sie etwas exakt einstellen wollen, dann brauchen Sie mehr als einen einfachen Schalter für "An" und "Aus". Sie müssen dosieren können: ein bisschen mehr, ein bisschen weniger. So ist das auch in der Biologie. Und seit wir die RNA-Interferenz kennen, verstehen wir, wie diese Feinabstimmung funktioniert. Wir können besser erklären, wie die Aktivität von Genen reguliert wird. "
" Das ist ein Bereich der Epigentik. Dieses Forschungsfeld entwickelt sich rasant. Sie können sicher sein: Die Biologie-Lehrbücher müssen umgeschrieben werden. "
Und nicht nur die Kapitel, die von Pflanzen und Würmern handeln. Auch in Säugetieren wurden kleine regulierende Mikro-RNA-Moleküle entdeckt. Sogar in die medizinische Forschung haben sie Einzug gehalten.
" Uns ist inzwischen klar, wie wichtig diese kleinen RNAs in der Biologie sind. Wenn Sie zum Beispiel eine Maus so verändern, dass sie bestimmte kleine RNAs nicht mehr herstellen kann, verändert sich ihr Aussehen, oder sie wird krank. Das beweist, dass einzelnen kleinen RNAs eine Schlüsselrolle zukommt. "
Scott Hammond von der University of North Carolina in Chapel Hill erforscht kleine RNAs im Zusammenhang mit Krebserkrankungen.
" Von manchen kleinen RNAs wissen wir, dass sie die Tumorentstehung verhindern. Wenn diese RNAs nicht mehr funktionieren, dann fangen die Zellen an, sich schneller zu teilen. Im ungünstigen Fall ist das der erste Schritt zur Krebsentstehung. "
Die Mikro-RNAs kontrollieren die Aktivität der Gene. Wenn zum Beispiel in einer Leberzelle die richtigen Gene zur rechten Zeit aktiv sind, dann kann sie ihre Aufgaben erfüllen, also die richtigen Enzyme bilden. Wenn die Regulation aber gestört ist, vernachlässigt die Leberzelle ihre Aufgaben. Möglicherweise beginnt sie, sich unkontrolliert zu teilen. Die Folge: Krebs.
Je besser Wissenschaftler diese Regulationsprozesse verstehen, um so eher können sie eingreifen. Sie könnten mit Mikro-RNAs die Teilung der Zellen stoppen.
" Sicher müssen wir noch eine Menge lernen, aber die Pharma-Firmen stehen in den Startlöchern. Ob sich letztendlich die Mikro-RNAs besser eignen für die Krebstherapie als unsere herkömmlichen Medikamente, das wird man sehen. Vielleicht wird man verschiedene Verfahren kombinieren müssen - so wie es heute ohnehin üblich ist. "
New York, upper east side. Die Rockefeller Universität. Die elitärste der US-amerikanischen Renommieruniversitäten.
Im blauen Pullunder mit Brille: ein schlaksiger Wissenschaftler.
" Heute gab es Wiener Schnitzel, was sehr ungewöhnlich ist für Amerikaner. "
Thomas Tuschl. Bekannt wurde er als Entdecker der RNA-Interferenz bei Mäusen. Und Mäuse sind die wichtigsten Labortiere von Biologen.
" Niemand hat gedacht, dass des so einen Mechanismus gibt. Das ging über die Vorstellung der meisten Biologen hinaus. Und man hat überhaupt nicht daran gedacht, dass so etwas existieren könnte. "
Eine ganze Serie von Patenten trägt inzwischen seinen Namen. Denn Thomas Tuschl hat Verfahren entwickelt, um kleine RNA-Moleküle herzustellen. Sie können gezielt einzelne Gene stumm schalten. Heute arbeitet er an einer RNA-Bibliothek. Für jede Aufgabe das richtige RNA-Schnipselchen. Viel Arbeit.
Manchmal bleibt ihm aber sogar Zeit, das Leben in New York zu genießen.
" Am Wochenende am liebsten mit dem Fahrrad durch die Stadt. So lernt man New York am besten kennen. So habe ich zum Beispiel meine bayerischen Restaurants gefunden. "(lacht)
" Es ist ein neues therapeutisches Konzept, das möglich wurde durch die ganzen Entdeckungen in der Mikro-RNA-Biologie in den letzten Jahren. "
Jürgen Soutschek war von Anfang an beteiligt bei der Erforschung der RNA-Interferenz. Zuerst bei dem Biotechnologie-Unternehmen "Ribopharma" im fränkischen Kulmbach. Dann beim Marktführer "Alnylam" in Boston. Jetzt arbeitet er in Kalifornien bei der Firma "Regulus" in Carlsbad. In den letzten Jahren beobachtet er, dass auch die Pharma-Riesen aufmerksam werden.
" Es ist ganz klar: Der Druck ist riesig auf so Firmen wie Alnylum oder auch Regulus, schnell Erfolge zu zeigen. Das Konzept wurde bewiesen. Und die Pharma-Industrie, die größeren Betriebe, haben im ersten Kontakt gesagt: Zeigt uns, dass es funktionieren kann. Das haben wir gemacht, und dann ist auch das Interesse immens gestiegen. "
"Ribopharma" wurde zu "Alnylam Europe". Heute gehört die Firma dem Pharmakonzern "Roche". Ein anderes RNA-Unternehmen, "Sirna Therapeutics" wurde vom US-amerikanischen Merck-Konzern gekauft. Auch "Alnylam" in den USA hat inzwischen einen großen Kooperationspartner - den Konzern "Novartis". Die Erprobung des Konzepts in klinischen Studien am Menschen hat bereits begonnen.
" Also, es geschieht sehr viel in dem Feld, und es ist einiges zu erwarten. Den Beweis, dass es im Menschen funktioniert, der wurde noch nicht erbracht, aber der wird hoffentlich im nächsten Jahr von einigen Seiten her zumindest zum Teil oder komplett, dass es möglich ist. "
Besonders Erfolg versprechend ist eine RNA-Therapie gegen das Augenleiden Retinitis pigmentosa. Das ist eine Erkrankung der Netzhaut, die zur Erblindung führen kann. Weltweit sind drei Millionen Menschen betroffen.
In Entwicklung ist zudem die Behandlung einer akuten Atemwegserkrankung von Kindern: Der Infektion mit dem so genannten RS-Virus.
Die Pharmaforscher haben diese Krankheiten gewählt, weil die RNA-Schnipsel direkt auf die Netzhaut des Auges beziehungsweise die Schleimhaut der Lunge gegeben werden können. Bei anderen Krankheiten ist es komplizierter, die RNA in die Zellen zu transportieren. Dorthin, wo sie wirken soll.
" Diese kleinen RNA-Stücke sind negativ geladen, und die Zellmembranen sind neutral, teilweise sogar eher positiv mit außen auflagernden Ionen oder so. Das heißt: So ein Molekül in die Zelle zu kriegen, ist eine große Herausforderung.
Da müssen viele Sachen stimmen: Es muss stabil sein. Im Blut gibt es sehr viele aggressive Bestandteile, die es kaputt machen können. Und es muss zur Zelle kommen, und dann muss es auch in die Zelle hinein gehen. "
In der Biotechnologie wie in der Biologie entsteht ein neues Forschungsfeld. Es gehört nicht zur Genetik im engeren Sinne - sondern zur Epigenetik. So fassen Wissenschaftler all das zusammen, was die Gene steuert, an- und abschaltet, bremst und reguliert.
Was machen eigentlich unsere Zwillinge?
" Einerseits ist es natürlich schön mit Verbundenheit und so. Aber irgendwann hat man so den Drang, eine eigenständige Persönlichkeiten zu sein, was wir natürlich immer waren. Aber dass andere das auch bemerken... Also Verbundenheit war immer da, und wird auch immer größer. Aber auch nur aufgrund dessen, dass wir uns räumlich getrennt haben. "
Große Nase oder kleine?
Eine Frage der Gene. Aber das hatten wir schon.
O.K. . Aber wie ist das mit der Körpergröße.
1,60 Meter oder 1,80?
Im Prinzip die Gene. Aber dann kommt die Fein-Abstimmung.
Und das ist Epigenetik.
Und wie ist das mit der Intelligenz?
Ganz schön kompliziert.
Das heißt?
Die ist selbst bei eineiigen Zwillingen unterschiedlich.
Es ist also nicht nur eine Frage der Gene.
Wenn Du verstehst, was ich meine....
" Ich habe in Deutsch eine Drei bekommen, und mein Bruder eine zwei. Ich war aber besser als mein Bruder. Da habe ich dann zur Lehrerin gesagt: Moment mal. Ich war doch immer besser. Sagt sie: Nein, der hier vorne gesessen hat, war immer besser. Das war aber ich, hab ich gesagt. Da wurde die Note bei mir geändert und bei mir ist sie geblieben. Haben wir also beide eine zwei gehabt. "
Stephan Beck: " Nein, wissenschaftliche Diskussionen führe ich eigentlich nur auf Englisch. Weil, in Englisch denke ich, und die Fachsprache ist Englisch, und es wird wirklich kompliziert, diese komplexen Zusammenhänge dann zu übersetzen und ich möchte auch nicht halb Englisch - halb Deutsch reden. "
Stephan Beck arbeitet am Sanger Institut des Wellcome Trust in der Nähe von Cambridge. Es ist das größte Zentrum für Erbgut-Sequenzierung in Europa.
" Die Epigentik bildet die Schnittstelle zwischen der Genetik auf der einen Seite und der Umwelt auf der anderen Seite. Alle Umwelteinflüsse hinterlassen ihre Spuren im Erbgut. Diese Spuren sind epigenetische Markierungen, und diese beeinflussen die Aktivität der Gene. Ihre Information - wird dabei nicht verändert. "
Wenn Stephan Beck von Epigenetik spricht, dann meint er vor allem Veränderungen am Erbmolekül DNA. Die wichtigsten sind kleine chemische Anhängsel. Diese so genannten Methylgruppen verhindern das Ablesen der Gene. Sie steuern so die Gen-Aktivität. Obwohl diese Anhängsel keine genetische Information darstellen, beeinflussen sie das Aussehen von Lebewesen.
" Die Fellfarbe von Mäusen zum Beispiel wird beeinflusst durch die Epigenetik. Je nachdem, was Sie der Maus zu fressen geben, ändert sich das Methylierungsmuster im Erbgut der Mäuse. Und dann verfärbt sich das Fell der Mäuse - von Braun nach Buttergelb. "
Besonders klar wird die Wirkung der Epigenetik, wenn man sich einzelne Zellen in einem Organismus anschaut. Egal ob Nervenzelle, Haut- oder Leberzelle. Alle Zellen im Körper haben das gleiche Erbgut. Und trotzdem sehen die Zellen sehr unterschiedlich aus. Eine Leberzelle ist eher kompakt und spezialisiert darauf, Enzyme zu bilden. Eine Nervenzelle ist dünn, besitzt feine, lange Ausläufer - sie produziert chemische Nachrichtenstoffe und elektrische Signale. Dafür ist das Epigenom verantwortlich. Es unterscheidet sich nicht nur von Mensch zu Mensch sondern auch von Zelltyp zu Zelltyp.
" Das ist wie eine Choreographie. Die Epigenetik legt fest, welche Gene aktiv sind und welche nicht. Je nachdem, welches genetische Programm abläuft, ändern sich Funktion und Form einer Zelle und der Aufbau eines Gewebes. "
Wer verstehen will, wie die Zellen zusammen arbeiten, muss die Epigenetik kennen. Das Erbgut allein reicht dazu nicht aus. Deshalb haben sich Genomforscher nach der Entzifferung des menschlichen Genoms zusammen getan, um das Epigenom systematisch zu untersuchen.
" Für mich ist das Epigenom Projekt die logische Fortsetzung des Human Genom Projektes. Das Genom liefert die Baupläne für einen Organismus. Wenn wir wissen wollen, wie diese Baupläne genutzt werden für Stoffwechsel- und andere Funktionen, dann brauchen wir das Epigenom. "
" Wir werden uns die 200 verschiedenen Zelltypen ansehen, die einen Menschen ausmachen, und das zu verschiedenen Zeiten. Denn das Epigenom ändert sich mit der Zeit. "
Das Epigenom-Projekt, so viel ist klar, wird eine riesige Menge Daten hervor bringen. Denn an 28 Millionen Stellen auf dem Erbmolekül DNA können Methylgruppen angehängt sein oder nicht.
" Es gibt ja nicht allein die Methylierung. Zur Epigenetik gehören auch die so genannten Histone. Das sind Proteine, die so etwas wie ein Stützgerüst für den DNA-Strang bilden. Das Gerüst beeinflusst die Aktivität der einzelnen Gene. Und es gibt Hunderte Histon-Kombinationen. Und dann kommen da noch die 28 Millionen Stellen hinzu, die methyliert sein können. Zusammen gibt das eine astronomische Zahl von Kombinations-Möglichkeiten. Zwei Merkmale - aber darin steckt eine immense Menge an Information, wie Gen-Aktivität reguliert wird. "
Das aufwändige Epigenom Projekt hat gerade erst begonnen. Aber erste Ergebnisse liegen bereits vor. Sie betreffen vor allem die Methylierungen auf dem Erbmolekül. Wo sind Methygruppen angehängt; welche Gene sind in welchem Zelltyp stumm geschaltet?
" Selbst sehr ähnliche Zelltypen unterscheiden sich. Bei fast identischen weißen Blutzellen unterscheiden sich die Methylierungsmuster zu fünf Prozent. Bei anderen Zell-Typen haben wir bis zu 20 Prozent Differenz gefunden. Am deutlichsten aber unterscheiden sich Eizellen und Spermien von allen anderen Zelltypen. "
Für Stephan Beck vom Sanger Institute bei Cambridge ist es keine Überraschung, dass Eizellen und Spermien eine Sonderrolle einnehmen. Denn wenn Eizellen und Spermien heranreifen, werden alle epigenetischen Markierungen entfernt.
Blitzlicht-Gewitter für ein Schaf. Es ist der 27. Februar 1997. Die Weltpresse ist zu Gast an einem landwirtschaftlichen Forschungsinstitut in Schottland. Der Grund: das Schaf ist das erste Säugetier, das aus einer Körperzelle geklont wurde, einer Euterzelle. Und darin besteht auch Dollys Problem.
" Dolly ist fett und hat Arthrose und alle möglichen anderen Sachen wahrscheinlich. Und da bin ich gar nicht überrascht, dass sie das hat. "
Rudolph Jaenisch vom Whitehead Institute am MIT in Boston Massachusetts. Er wollte wissen: Warum sind Dolly und andere Klone so krank? Er fand heraus: Dolly hat ein epigenetisches Problem. Die Euter-Zelle, aus der sie entstand, hatte eine klare Aufgabe - also ein festgelegtes Methylierungsmuster. Anders als Eizellen und Spermien, aus denen für gewöhnlich Schafe entstehen. Die falschen Methylierungen stören die Entwicklung der Klone.
" Die meisten Embryos sterben direkt nach der Implantation in den Uterus ab. Wahrscheinlich, weil sie die wichtigen Gene, die dann aktiv sein müssen, nicht aktiviert haben. Ein paar von diesen Klonen haben das getan, und die entwickeln sich dann zur Geburt. Und bei der Geburt ganz viele von denen wiederum sind sofort abnormal, können die Lungen nicht entfalten und sterben sofort. Wenige überleben. Überleben dann ein paar Wochen, sterben dann plötzlich, weil sie kein normal funktionierendes Immunsystem haben, oder die Leber funktioniert nicht richtig, sterben ab. Und dann - wieder wenige - überleben zu scheinbar normalen erwachsenen Tieren. Und ich sage ausdrücklich: scheinbar. Wenn man sich die Tiere nämlich genau anguckt, dann sind die eben nicht normal. "
Dolly das Klon-Schaf starb am 14. Februar 2003 im Alter von sechs Jahren. Sehr jung für ein Schaf. Heute steht Dolly - ausgestopft - im königlichen Museum in Edinburgh.
Epigentische Veränderungen können zu Krebs führen. Zum Beispiel, wenn Mikro-RNAs fehlen oder nicht funktionieren oder wenn Methylierungen nicht an den richtigen Stellen sitzen. Die Folge: die falschen Gene werden abgeschaltet. Den Zusammenhang von Epigenetik und Krebs erforscht Susan Clark vom Garvan Institute im australischen Sydney.
" Krebs ist eine genetische Erkrankung. Ausgelöst durch eine oder mehrere Veränderungen im Erbgut, Mutationen also. Das stimmt auch. Aber die epigenetischen Veränderungen sind genauso wichtig. Denn sie bestimmen die Genaktivität, ohne dass die DNA verändert wird. Und so trägt die Epigenetik zur Entstehung von Krebs bei. "
Krebs, das heißt: es gibt Zellen, die unsterblich sind und sich unkontrolliert teilen. Normale, gesunde Zellen dürfen das nicht, dafür sorgen spezielle Gene.
" Die guten Gene, das sind die Tumor-Supressor-Gene. Sie verhindern, dass Zellen sich unkontrolliert teilen. Diese Tumor-Supressor-Gene besitzen besonders viele Stellen, an die Methylgruppen angehängt werden können. In einer gesunden Zelle sind diese Gene unmethyliert, aber in Krebszellen sind sie besonders oft methyliert. Das heißt, diese schützenden Gene sind stumm geschaltet. "
Wenn schützende Gene ausfallen, kann Krebs entstehen. Die Methylierung ist eine chemische Veränderung am Erbmolekül, der DNA. Sie lässt sich rückgängig machen. Genau das versuchen Wissenschaftler mit neuen Wirkstoffen zu erreichen.
" Diese Medikamente wirken nicht ausschließlich auf die Tumor-Supressor-Gene. Sie entfernen die Methylgruppen überall im Erbgut. Der Trick ist nun: Wenn wir den Stoff niedrig dosieren, dann entfernt er die Methylgruppen vorrangig an den Tumor-Supressor-Genen. Dann erst im übrigen Erbgut. "
Das Konzept: Wenn bei einer Krebszelle die Supressor-Gene wieder arbeiten, teilt sie sich nicht weiter und wird empfindlicher für eine Chemotherapie - so die Hoffnung. Aus einer Krebszelle wird eine gewöhnliche, sterbliche Körperzelle.
Berlin, Hackescher Markt.
Hier residiert eine Firma, die sich auf Epigenetik spezialisiert hat.
Achim Plum führt in ein Labor.
" Wir sind im Erdgeschoss der Epigenomics AG. Hier sind unsere Labors, in denen wir Proben vorbereiten. Hier kommen also Patientenproben an, mit denen wir Forschung machen. "
Die Proben werden zunächst aufbereitet.
" Wir arbeiten jetzt hier mit 80 Leuten ungefähr, am Hackeschen Markt. Wir haben eine Tochtergesellschaft in Seattle, eine 100prozentige Tochter. Da arbeiten dann noch mal so 35 bis 40 Leute, und zusammen sind wir dann 120, ungefähr. "
Dauer: 0'20
Mit dem Aufzug geht es zu den Labors, in denen die Proben weiter verarbeitet werden.
" Hier befinden wir uns jetzt im vierten Stock der Epigenomics AG. Hier findet dann die Analyse der Proben statt. "
Die Erbinformation wird gereinigt und dann vermehrt.
" Wir benutzen hier ein Verfahren, das auch patentgeschützt ist, in dem wir eben nicht jede DNA vervielfältigen - auch wenn es Tumor-DNA ist - sondern wir vervielfältigen nur DNA, die ein bestimmtes Muster von Methylgruppen trägt. "
" Grundsätzlich beruhen unsere Tests auf Unterschieden in der DNA-Methylierung zwischen gesundem und krankem Gewebe oder Tumoren unterschiedlicher Eigenschaften. Ein aggressiver Tumor hat ein anderes Methylierungsmuster auf der DNA als ein nicht aggressiver Tumor zum Beispiel. "
Große Hoffnung setzt die Firma auf einen Blut-Test zur Früherkennung von Darmkrebs. Er basiert auf der Erkennung eines typischen Methylierungsmusters. Es ist ein epigenetischer Test.
" Die Zielgruppe für einen Darmkrebsfrüherkennungstest in den wichtigsten Märkten weltweit beläuft sich auf 300 Millionen Menschen über 50, die also irgendwie vielleicht einmal im Jahr, vielleicht alle zwei Jahre einen solchen Test machen sollten. Das sind unglaubliche Märkte. Und die kann man natürlich als kleine Firma nicht ohne weiteres selber adressieren. Was man dazu braucht, ist ein Partner aus der Diagnostics-Industrie, dessen Geräte in vielen, vielen Labors stehen, auf denen der Test dann im Endeffekt durchgeführt wird. "
In der akademischen Welt beschäftigen sich Forscher schon sehr lange mit Epigenetik. In der Biotechnologie und Medizin beginnt sie erst langsam, eine Rolle zu spielen. Immer mehr Firmen erkennen, dass sich mit epigenetischen Verfahren auch Geld verdienen lässt.
Die Frage, mit der alles angefangen hat: Warum sieht ein Mensch aus, wie er aussieht? Was bestimmt sein Verhalten? Das komplizierte Zusammenspiel von Genetik und Epigenetik also - das verstehen Forscher noch nicht einmal im Ansatz.
Reich oder arm?
Oft vererbt. Aber keine Frage der Gene.
Unternehmergeist?
... zeigt sich schon im Sandkasten.
Und Hilfsbereitschaft?
... lässt sich lernen - behaupten Lehrer.
" Also, wenn ich die Fotos hier sehe. Ich will ja niemandem zu nahe treten. Aber ich finde das irgendwie ein bisschen traurig. Da sind zwei Menschen, die sehen total gleich aus und werden von ihrer Umwelt einfach in einen Topf geschmissen. Bei uns hieß es immer: SusiMandy. Da war nicht einmal ein und dazwischen. Unser Name gibt es auch her. Wir waren immer die Thürmänner oder SusiMandy. Ist ja egal wer. Da könnt ich ausflippen. "
Gleich und gleich gesellt sich gern.
Zwillinge schwimmen im selben Fruchtwasser.
Konkurrenz belebt die Geburt.
Blödsinn.
" Uns wurde gesagt, ich habe das mal irgendwo gehört, dass der ältere Zwilling, also der zuerst geboren ist, dass der immer etwas ruhiger und vernünftiger ist als der andere. Also bei uns stimmt das irgendwo ein bisschen. _ Aber jetzt hat es sich ausgeglichen. Früher habe ich wirklich etwas mehr auf die Kacke gehauen. Aber jetzt haben wir uns angeglichen. Ja. "
Wie eine Zelle aussieht oder ein Organismus, das bestimmt das Erbgut nicht allein. Die DNA liefert nur die Voraussetzung. Was daraus wird, bestimmt die Epigenetik, also ob und wann Gene angeschaltet werden. Wie viel von einem bestimmten Protein hergestellt wird. Die DNA ist und bleibt der Träger der Vererbung. Sie wird von Generation zu Generation übertragen und immer wieder neu kombiniert. Ganz anders die Epigenetik. Sie beginnt immer wieder von Null. Für die Vererbung scheint sie denkbar ungeeignet.
" Könnte es eine andere Form von Vererbung geben? Wenn ein Baby im Mutterleib sich entwickelt, ist es wichtig, welche Gene angeschaltet werden. In jedem Gewebe sind das andere Gene. Stellen Sie vor, in unserer Haut wären plötzlich die Gene angeschaltet für den roten Blutfarbstoff Hämoglobin. Wir sähen aus wie überreife Tomaten. "
Marcus Pembrey, Humangenetiker am Institute of Child Health des University College London.
" Es gibt Moleküle auf der DNA, die dafür sorgen, dass die Gene an und ausgeschaltet sind. Epigenetische Moleküle - so genannte Metyhlgruppen.
Wenn Eizellen und Spermien heranreifen, werden diese epigenetischen Markierungen entfernt. Sie sind also normalerweise nicht vererbbar. Aus Versuchen mit Mäusen wissen wir aber, dass diese epigenetische Information nicht immer vollständig gelöscht wird. Sie kann dann über das Spermium auf die nächste Generation weiter gegeben werden. "
In der kleinen schwedischen Provinz Överkalix wurden - auf der Befehl der Könige - schon im 19. Jahrhundert Bevölkerungs-Register geführt. Sie enthalten Geburtstage, Todestage. Aber auch Todesursachen und chronische Krankheiten sind verzeichnet. Das macht die Register für Wissenschaftler besonders interessant. Als er die Register genauer untersuchte, stieß der schwedische Sozialmediziner Lars Olov Bygren von der Universität Umea auf einen merkwürdigen Zusammenhang: Wenn Männer in der Zeit vor ihrer Pubertät hungern mussten, dann hatte das für ihre Enkel einen positiven Effekt. Die Wahrscheinlichkeit, dass diese an Diabetes erkrankten, war sehr niedrig. Die Diabetes-Rate war bei ihnen vier Mal niedriger als im Durchschnitt.
Daraus schloss der Sozialmediziner: Die Lebensumstände der Großväter spiegelt sich mitunter wieder im Gesundheitszustand der Enkel. Werden wir krank, weil Opa geschlemmt hat? Bleiben wir gesund, weil er hungerte?
" Mein Kollege Lars Olov Bygren hat gezeigt, dass die Lebenserwartung von Kindern mit beeinflusst wird von der Ernährungssituation der Großväter. Und zwar zu Zeit, als die Großväter selbst noch Kinder waren. "
Marcus Pembrey vom University College London war überrascht von diesem merkwürdigen Fund. Er wollte wissen, ob sich weitere ähnliche Beispiele finden ließen. Und zwar in Großbritannien.
" Wir haben nachgeschaut, wie das in der Britischen Bevölkerung aussieht, und wir haben festgestellt: Wenn der Vater eines Kindes angefangen hatte zu rauchen, bevor er in die Pubertät kam, dann haben seine Söhne ein hohes Risiko, im Alter von neun Jahren übergewichtig zu sein. "
Was Pembrey zunächst sah: Es gibt einen statistischen Zusammenhang. Ein Umweltfaktor - rauchen - wirkt auf eine Generation. Und die Folgen zeigen sich in der nächsten Generation: Übergewicht. Und zwar nur in der männlichen Linie. Über die Gründe lässt sich nur spekulieren.
" Diese Beobachtung legt nahe, dass die Spermien eine Information übertragen von einer Generation auf die nächste oder übernächste. Das haben wir nicht erwartet. Möglicherweise ist das männliche Geschlechts-Chromosom, das Y-Chromosom, beteiligt. "
" Wir wissen: die Umwelt beeinflusst, an welcher Stelle im Erbgut epigenetische Moleküle gesetzt werden, also Methylierungen. Diese Änderungen können über das Y-Chromosom in den Spermien an die nächste Generation weiter gegeben werden. Und dort regulieren sie im Embryo und im Baby die Genaktivität. Das könnte ein Weg sein, wie der Nachwuchs angepasst wird an bestimmte Umweltbedingungen. "
Die statistischen Daten werden von den Wissenschaftlern nicht in Zweifel gezogen. Die Vermutung allerdings, dass es sich um eine Vererbung ohne Gene handelt, ist lediglich eine Arbeitshypothese, mehr nicht. Stephan Beck vom Sanger Institut in der Nähe von Cambridge kennt die Studie.
" Das ist alles möglich. Aber es fehlt der experimentelle Beweis. Die Forscher hätten das Erbgut dieser Personen untersuchen müssen, was nicht möglich war, oder noch nicht gemacht wurde. Es gibt einen Effekt, das zeigen die Ergebnisse, aber wie er entstanden ist, das ist reine Spekulation. Aus meiner Sicht ist es aber durchaus plausibel, anzunehmen, dass da die Epigenetik im Spiel ist. "
Eine Giraffe muss sich mächtig strecken, um an die besonders schmackhaften Blätter in der Baumkrone zu kommen. Ihr Hals ist immer ein kleines Stück zu kurz. Der Nachwuchs der Giraffe kommt schon ein wenig besser an die hohen Zweige heran. Und so wird der Giraffenhals von Generation zu Generation immer ein kleines Stückchen länger.
So stellte sich Jean-Baptiste de Lamarck vor 200 Jahren die Evolution der Arten vor. Eine zielgerichtete Weiterentwicklung. Das gilt nach Lamarck auch für Menschen: Ein Schmied bekommt stärkere Arme durch seine Arbeit. Dies - so meinte er - vererbt er an seine Söhne. Nach dieser Theorie können also auch individuell erworbene Eigenschaften an die nächste Generation weiter gegeben werden.
Heute gilt Lamarck als widerlegt. Evolution wird angesehen als ein langsamer Prozess durch zufällige Mutationen. Gesteuert nur durch Auslese. Modern ausgedrückt: Darwins Evolution findet auf der Ebene der genetischen Information - der DNA - statt. Lamracks Evolution findet auf der Ebene der Epigenetik statt.
" Manche Leute sagen, ich sei ein Neo-Lamarckist.
Aber mein Argument zielt in eine andere Richtung: Ich sage nicht, einem Menschen widerfährt etwas, er verändert sein Aussehen, und dieses Aussehen vererbt er an die kommende Generation. Das wäre Lamarck pur.
Was ich sage ist: Es gibt einen Umweltreiz. Und die Reaktion auf diesen Stimulus, die sieht man in der nächsten Generation oder in der übernächsten. Das hat vielleicht einen gewissen Hauch von Lamarck. "
Einen Nachweis der epigenetischen Vererbung beim Menschen, den gibt es nicht. Aber bei Mäusen. 2006 sorgte eine Veröffentlichung eines Forscherteams aus Nizza in der Zeitschrift "Nature" für Aufsehen.
" Unsere Entdeckung war möglich, weil wir ein sehr einfaches Tiermodell haben. Es geht um die Fellfarbe von Mäusen. Und die sieht man; sie müssen nur nach Mäusen mit einem weißen Schwanz suchen. Ganz einfach. "
Francois Cuzin, Molekularbiologe an der Universität in Nizza. Er wollte wissen, wie bei Mäusen die Fellfarbe vererbt wird. Ein Mäusestamm, den er mit seinem Team züchtete, war genetisch einheitlich. Alle Tiere hätten braunes Fell und einen dunklen Schwanz haben müssen. Aber es gab immer wieder eine paar Tiere, die anders aussahen. Sie hatten weiße Pfoten und weiße Schwanzspitzen. Vergeblich suchten die Forscher nach einer genetischen Ursache im Erbgut der Tiere.
" Der Effekt sieht aus wie bei einer genetischen Veränderung, einer Mutation. Aber wir haben gezeigt, es ist nicht das Erbmolekül, das verändert ist, die DNA. Stattdessen haben wir kleine RNA-Moleküle gefunden und zwar in den Spermien der Mäusemännchen. Das war eine Überraschung. Denn diese RNA-Moleküle waren tatsächlich verantwortlich dafür, dass die Mäuse weiße statt dunkle Schwanzspitzen hatten. "
Die Forscher vermuten, dass es sich nicht um eine Kuriosität handelt oder eine Besonderheit allein bei Mäusen, sondern um ein biologisches Prinzip. Eine Vererbung, die über kleine RNA-Moleküle erfolgt. Vererbt werden so keine Gene - sondern Genaktivitäten. Diese Form der epigenetischen Vererbung könnte bei allen Säugetieren vorkommen - auch beim Menschen. Davon ist Francois Cuzin von der Universität Nizza überzeugt.
" Auch in den Spermien von Männern stecken viele kleine RNA-Moleküle. Die Forscher, die das entdeckten, konnten nicht viel anfangen mit ihrem Fund. Wir können ihnen jetzt eine mögliche Erklärung bieten: Die RNA kann im Embryo Gene an- und ausschalten - sie steuert also die Genaktivität. "
Auf welche Gene die RNA Einfluss nimmt, die in den Spermien mitreist, das ist unbekannt. Wie bedeutsam die epigenetische Vererbung ist, können die Forscher nicht sagen. Die Forschung steht noch ganz am Anfang.
Dick oder dünn?
Hatten wir schon -
Ja und? Epigenetik?
Ja - und die Kalorien.
Das war gemein.
" Wir haben ausgemacht: Wenn wir mal mit der Schule fertig sind, wollen wir auch... Wir haben beide die gleichen Interessen, was uns beruflich interessiert.
Dann wollen wir auf jeden Fall zusammen in eine Wohnung ziehen. Also, das könnte ich mir überhaupt nicht vorstellen, wenn ich jetzt nach München müsste. Das wäre total schlimm. "
Plum: " Wir hatten im Rahmen des Human Genom Projektes sicherlich so etwas wie einen aufkommenden genetischen Determinismus, also der Glaube, dass die Gene uns machen, dass die Gene für alles verantwortlich sind.
Wir haben dann eben feststellen müssen, dass die Genetik eben nicht alle Phänomene in der Biologie aber auch der Medizin erklärt, sondern dass es eben auch den Faktor Umwelt gibt, der einen Einfluss hat auf die Art wie unsere Gene, die uns mitgegeben sind, benutzt werden. Und hier spielt auf einmal die Epigenetik eine enorme Rolle. "
Baulcombe:
" Ich weiß nicht genau, wo die Reise hingeht. Auf einmal denken wir anders über lebende Systeme - auf einem Niveau, das uns früher nicht zugänglich war. "
Zwillinge: " Selbst wenn wir uns wirklich mal streiten sollten, was ja nicht so oft vorkommt, dann liegen wir uns zehn Minuten später wieder in den Armen und lachen drüber. - Wir hängen wirklich immer zusammen. - Wir gehen immer zusammen weg, haben auch viele gemeinsame Freunde. - Wenn wir uns streiten, da kann alles passieren, wir vertragen uns wieder.
"
Baulcombe: " Die Wissenschaft hat eine Schwelle überschritten. Und alles ist viel komplizierter geworden. "