Studie zu Tocilizumab
Forscher testen Rheumamittel bei COVID-19-Patienten

Eins der häufig auftretenden Probleme bei schweren Verläufen der Lungenkrankheit COVID-19 ist eine Überreaktion des Immunsystems. Die körpereigene Abwehr feuert dann sozusagen aus allen Rohren auf das neue Coronavirus - aber weil sie das nicht besonders zielgerichtet tut, entstehen schwere Kollateralschäden, vor allem auch in der Lunge. Weil das schon seit einigen Monaten bekannt ist, werden in klinischen Studien inzwischen verschiedene Wirkstoffe getestet, um diese überschießende Immunantwort einzudämmen. Einer davon heißt Tocilizumab und ist Hauptbestandteil eines zugelassenen Rheumamittels des Schweizer Pharmariesen Roche.

An einer klinischen Studie, in die weltweit 330 COVID-19-Patienten eingehen sollen, ist auch das Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München beteiligt. Der Intensivmediziner Prof. Michael von Bergwelt ist dort Direktor der Medizinischen Klinik und Principal Investigator der Tocilizumab-Studie. Er hat damit begonnen, einigen COVID-19-Patienten Tocilizumab zu verabreichen.

Michael von Bergwelt: Wir haben bisher drei Patienten im Rahmen dieser Studie behandelt. Es ist wichtig zu erwähnen, dass es sich bei dieser Studie um eine Placebo-kontrollierte Studie handelt. Das heißt, Patienten, die für diese Studie einwilligen, werden vom Computer per Zufall aufgeteilt auf Medikament oder Placebo. Und weder der Patient noch wir wissen, was jetzt Placebo oder Medikament ist.

Deswegen kann ich nur sagen: Wir haben drei Patienten im Rahmen der Studie behandelt, wir wissen aber nicht, was die bekommen haben. Das ist ganz wichtig. Wir haben in den letzten Wochen öfter mal gesehen, dass Erfahrungen von einzelnen Patienten hochstilisiert wurden. Und wir glauben, dass für ein so komplexes Krankheitsbild wie bei COVID umso mehr die üblichen Regeln der Medizin gelten sollten, nämlich dass man nach definierten wissenschaftlichen Kriterien und statistischen Methoden den Effekt wirklich im Vergleich zu einem zweiten Arm ermittel, in diesem Fall dem Placeboarm.

Krauter: Sie wissen also nicht, was Sie diesen drei Patienten verabreicht haben, ob den Wirkstoff oder ein Placebo. Wie geht es denen, geht es denen trotz allem schon besser?

von Bergwelt: Ja, zwei von den Patienten geht es besser. Das lässt natürlich hoffen, aber ist möglicherweise auch ein natürlicher Verlauf. Das wird man dann sehen, wenn diese Studie ausgewertet wird, in der 330 Patienten weltweit behandelt werden und man dann schaut, wie der eine Arm – Placebo - und der Tocilizumab-Arm hinsichtlich des Überlebens und der Intensivstationsaufenthalte sich vergleichen lassen.

Krauter: Nun gibt es ja begründete Hoffnungen, dass Tocilizumab tatsächlich helfen könnte gegen diese überschießenden Immunreaktionen, die dann bei manchen Patienten eben die Lunge schwer schädigen. Woher rühren diese Hoffnungen?

von Bergwelt: Wir selber haben hier in Großhadern eines der ersten deutschen Zelltherapieprogramme mit sogenannten CAR-T-Zellen aufgelegt. Da geht es darum, dass wir bei hämatologischen Erkrankungen - ich selber bin auch Hämatologe -, bei Blutkrebs zum Beispiel, körpereigene Zellen aktivieren, genetisch verändern und den Patienten zurückgeben. Dieser Ansatz ist sehr effektiv, er hat aber auch als Nebenwirkung den sogenannten Zytokinsturm. Der erinnert uns sehr an das, was wir bei der COVID-19-Erkrankung sehen. Und hier geben wir regelhaft dieses Tocilizumab und haben damit gute Erfolge und eine gute Sicherheit des Medikamentes. Trotzdem muss man schauen, ob der eine Zytokinsturm wirklich zu hundert Prozent dem anderen gleicht. Deswegen machen wir diese Studie.

Krauter: Das Stichwort Zytokinsturm müssen wir kurz erklären. Da geht es um die lawinenartige Freisetzung von Botenstoffen, die die Immunreaktion im Körper koordinieren. Wo genau greift Tocilizumab an dieser Stelle ein?

von Bergwelt: Es gibt zwei Zytokine, die insbesondere am Anfang einer Immunreaktion eine wichtige Rolle spielen. Eines davon ist Interleukin 6. Und dieser Botenstoff wird freigesetzt von bestimmten Immunzellen und dockt auf der Oberfläche von anderen Zellen an, um die zu aktivieren. Und der dockt dort sehr spezifisch an: Man spricht von einem Schlüssel-Schloss-Prinzip - also das Zytokin ist der Schlüssel und der Rezeptor, also ein anderes Eiweiß auf der Zelle, ist das Schloss. Und das führt quasi, wie Sie gesagt haben, zu einer lawinenartigen Ausbreitung dieses Sturms. Was nun dieses Medikament macht: Das legt sich quasi als Blockade über dieses Schloss. Und damit kann das Zytokin, der Schlüssel, nicht mehr andocken und der Sturm ebbt ab.

Krauter: Das heißt, das Interleukin 6, dieser entzündungsfördernde Botenstoff, läuft dann quasi ins Leere und kann nicht mehr das tun, was er sonst tun würde?

von Bergwelt: Ganz genau. Man kann es messen. Im Blut ist dieser Stoff dann immer noch sehr hoch konzentriert vorhanden, aber er kann seiner Wirkung nicht umsetzen. Deswegen ist der hohe Level dieses Stoffes irrelevant, weil er keine Wirkung mehr triggert.

Krauter: Der italienische Arzt Paolo Ascierto, ein renommierter Onkologe aus Neapel, kam als einer der Ersten auf die Idee, diesen entzündungsfördernden Botenstoff Interleukin 6 quasi ins Leere laufen zu lassen. Er hat dann erste Versuche in China initiiert, den Wirkstoff aber auch in Neapel an seiner eigenen Klinik getestet. In unserem Programm, im Deutschlandfunk, sagte Ascierto vor etwa einem Monat, Tocilizumab ist keine Wunderwaffe gegen das Virus, aber vielleicht ein Schutzschild, um das Allerschlimmste zu verhindern. Ist das im Licht neuerer Erkenntnisse eine zutreffende Beschreibung?

von Bergwelt: Ja, das sehe ich auch so. Man darf vielleicht sagen, Herr Ascierto, den ich eben auch als Onkologen kenne, von solchen Zelltherapien, habe ich auch vor circa einem Monat kontaktiert und mit ihm diesen Ansatz besprochen. Und er hatte da schon gute Erfahrungen und uns ermutigt, diese Studie hier auch durchzuführen.

Allerdings möchte ich mich ihm anschließen: Es macht zum Beispiel keinen Sinn, dieses Medikament zu geben bei den milderen Verläufen, sondern es müssen die Patienten identifiziert werden, wo dieses Immunsystem eine, sagen wir mal, überschießende Reaktion zeigt - das kann man ein bisschen mit einer Allergie vergleichen. Und das ist nur ein gewisser Prozentsatz von der Gesamtkohorte. Wir wissen nicht genau, wie viel Prozent es sind. Wir sehen es immer wieder, aber es ist schwer zu sagen, ob es nun sieben Prozent sind oder 17 oder 25. Das wird die Zeit zeigen, aber bei diesen Patienten macht der Ansatz Sinn. Und wir würden auch keinen Patienten so behandeln, wo wir nicht einen Hinweis haben, dass ein solcher Zytokinsturm vorliegt.

Krauter: Angenommen, die klinischen Tests laufen vielversprechend, in welchem Stadium der Erkrankung würde man Tocilizumab bei den eben genannten Patienten einsetzen?

von Bergwelt: Wir sehen, wenn Patienten diagnostiziert werden, dass viele Patienten für etliche Tage sehr stabil sind, wenig Symptome haben und manche von denen dann, nach so einer guten Woche, anfangen noch mal mit hohem Fieber und dass sie schlecht Luft bekommen. Und wir wissen, dass es ungefähr eine Woche braucht, um für die spezifischen Immunzellen, die T-Zellen, sich zu vermehren und in relevanter Zahl anwesend zu sein. Wir glauben, dass das kein Zufall ist, sondern dass das ausdrückt, dass genau dieser Mechanismus eine Rolle spielt. Also wären die Patienten mit einer überschießenden Immunantwort nach einer Woche, nach zehn Tagen wahrscheinlich diejenigen, die davon profitieren könnten.

Aber wie gesagt, das ist mir ganz wichtig, deswegen machen wir das nur im Rahmen dieser kontrollierten Studie: Das werden wir erst wissen, wenn die Studie ausgewertet ist und nicht vorher.

Krauter: Wann rechnen Sie denn mit Ergebnissen?

von Bergwelt: Das hängt von der Rekrutierungsgeschwindigkeit ab, das heißt, wie viele Patienten werden in welcher Geschwindigkeit eingeschlossen. 330 sind geplant, mein letzter Kenntnisstand sind zwischen 100 und 150 weltweit. Ich könnte mir vorstellen, dass wir im Sommer, vielleicht im Juli erste Ergebnisse haben.

Krauter: Die abschließende Frage zu den Nebenwirkungen: Wie schmal ist der Grat für den Einsatz von einem Immunmodulator wie es ja Tocilizumab ist. Das Immunsystem wird ja letztlich gedrosselt, die eigentliche Ursache, nämlich das Virus selbst, wird aber nicht bekämpft. Wir schmal ist der Grat für den Einsatz?

von Bergwelt: Das ist eine ganz wichtige Frage. Wir benutzen ja dieses Tocilizumab, wir als Hämatologen in der Zelltherapie. Wer da noch deutlich mehr Erfahrung mit hat sind die Rheumatologen, die das bei Rheuma einsetzen, auch in einem ambulanten Setting. Also, da kann man schon sagen, dass es prinzipiell sicher ist, da man die Patienten dafür nicht stationär aufnehmen muss. Allerdings ist genau die Herausforderung: Alle Immunmodulatoren bedingen sozusagen ein gewisses Risiko, wenn die nächste Infektion kommt, dass das Immunsystem nicht mehr adäquat reagiert. Deswegen muss man wirklich mit Augenmaß die Patienten so selektieren, wo man denkt, dass der potentielle Nutzen klar größer ist als das Risiko.