"Impfstoffentwicklung ist immer ein langer schwieriger Prozess."
Barney Graham kämpft seit Jahrzehnten gegen die Grippe. Sein Fachkollege Peter Palese sogar seit einem halben Jahrhundert. Die beiden Forscher sind eigentlich schon im Rentenalter. Aber sie wollen ihre Projekte noch über die Ziellinie bringen. Einen Impfstoff, der wirkt. Auf Dauer und gegen jeden Erreger. Einen universellen Grippeimpfstoff.
"Ich hoffe nur, dass ich das Ende der Grippe noch sehen werde, ehe es mit mir zu Ende geht", sagt Graham.
Barney Graham kämpft seit Jahrzehnten gegen die Grippe. Sein Fachkollege Peter Palese sogar seit einem halben Jahrhundert. Die beiden Forscher sind eigentlich schon im Rentenalter. Aber sie wollen ihre Projekte noch über die Ziellinie bringen. Einen Impfstoff, der wirkt. Auf Dauer und gegen jeden Erreger. Einen universellen Grippeimpfstoff.
"Ich hoffe nur, dass ich das Ende der Grippe noch sehen werde, ehe es mit mir zu Ende geht", sagt Graham.
Durchbruch nach Jahrzenten
Mitte Februar in Washington DC. Jahrestagung der American Association for the Advancement of Science. Pressekonferenz mit Vertretern von US-Gesundheitsbehörden sowie Forschern von Universitäten und Pharmaunternehmen. Nach Jahrzehnten des Wartens zeichnet sich ab: Bald könnte es im Kampf gegen die Grippe einen Durchbruch geben. Dr. Gary Nabel erklärt:
"Es gab echte wissenschaftliche Fortschritte. Ich denke, der Weg ist frei für einen universellen Grippeimpfstoff. Sie wissen, wie verheerend die Grippe von 1918 vor etwas mehr als einhundert Jahren war: Mehr als einhundert Millionen Menschen starben binnen weniger Monate."
Mehr als in den vier Jahren des Ersten Weltkriegs zusammen. Dr. Gary Nabel, Forschungsvorstand von Sanofi-Pasteur, sagt das. Das ist seine größte Sorge: Ein neues Grippevirus mit dem Potenzial zur Pandemie, Millionen Kranke auf der ganzen Welt. Schon die jährlich wiederkehrende Grippe ist schlimm genug. Er warnt:
"Wenn wir uns die Auswirkungen der saisonalen Grippe nur in den USA anschauen: Allein im Jahr 2017 gab es fast 80.000 Todesfälle. Mehr als US-Soldaten im gesamten Vietnam-Krieg gefallen sind. Mehr als Verkehrstote jedes Jahr."
"Es gab echte wissenschaftliche Fortschritte. Ich denke, der Weg ist frei für einen universellen Grippeimpfstoff. Sie wissen, wie verheerend die Grippe von 1918 vor etwas mehr als einhundert Jahren war: Mehr als einhundert Millionen Menschen starben binnen weniger Monate."
Mehr als in den vier Jahren des Ersten Weltkriegs zusammen. Dr. Gary Nabel, Forschungsvorstand von Sanofi-Pasteur, sagt das. Das ist seine größte Sorge: Ein neues Grippevirus mit dem Potenzial zur Pandemie, Millionen Kranke auf der ganzen Welt. Schon die jährlich wiederkehrende Grippe ist schlimm genug. Er warnt:
"Wenn wir uns die Auswirkungen der saisonalen Grippe nur in den USA anschauen: Allein im Jahr 2017 gab es fast 80.000 Todesfälle. Mehr als US-Soldaten im gesamten Vietnam-Krieg gefallen sind. Mehr als Verkehrstote jedes Jahr."
Viren mutieren ständig
Das Grippevirus ist eigentlich ein Vogelvirus. Den Menschen als Wirt hat es erst spät entdeckt. Nabel erläutert:
"Es ist eine so große Herausforderung, weil es so viele Subtypen gibt. Es zirkulieren etwa 20 verschiedene Influenza-Klassen auf dem Planeten, vier davon machen den Menschen krank. Und die verändern sich ständig, sie mutieren. Wir haben es also mit einem beweglichen Ziel zu tun."
Wer einen universellen Grippe-Impfstoff entwickeln will – einen der gegen all diese sich ständig verändernden Subtypen oder Stränge schützt – braucht ganz offensichtlich einen langen Atem. Vielleicht ist es kein Zufall, dass zwei Männer in fortgeschrittenem Alter die größten Erfolge vorzuweisen haben.
"Es ist eine so große Herausforderung, weil es so viele Subtypen gibt. Es zirkulieren etwa 20 verschiedene Influenza-Klassen auf dem Planeten, vier davon machen den Menschen krank. Und die verändern sich ständig, sie mutieren. Wir haben es also mit einem beweglichen Ziel zu tun."
Wer einen universellen Grippe-Impfstoff entwickeln will – einen der gegen all diese sich ständig verändernden Subtypen oder Stränge schützt – braucht ganz offensichtlich einen langen Atem. Vielleicht ist es kein Zufall, dass zwei Männer in fortgeschrittenem Alter die größten Erfolge vorzuweisen haben.
Forschung seit den 1970er-Jahren
Vier Tage zuvor im 16. Stock der Icahn School of Medicine am Mount Sinai Krankenhaus in New York City: Die Tür zu Peter Paleses Büro liegt versteckt ganz hinten rechts in einem Labor voller gefliester Arbeitsbänke, beladen mit Notizen und Reagenzien. Auf das Klopfen an der Tür keine Reaktion. Die Grippeforschung hat Pause. Peter Palese ist in einer Besprechung. Seine Sekretärin verspricht, ihm Bescheid zu sagen. Vor den Fenstern wirbeln Schneeflocken. Ein nasskalter grauer Februartag in der Upper East Side in New York City.
Professor Peter Palese ist knappe ein Meter siebzig. Kurze braune Haare umrahmen die hohe Stirn. Brille. Um die 60, hätte ich geschätzt, er ist aber 75. Der gebürtige Österreicher möchte meine Fragen lieber auf Englisch beantworten. Nach rund 50 Jahren in den USA ist seine Terminologie auf Englisch sattelfester.
"Ich interessierte mich für Wissenschaft, für Physik und Chemie, und dies war ein neues Forschungsfeld, auf dem damals viele interessante Dinge passierten – so kam ich zuerst zur Molekularbiologie, und Viren sind gute Werkzeuge dafür."
Professor Peter Palese ist knappe ein Meter siebzig. Kurze braune Haare umrahmen die hohe Stirn. Brille. Um die 60, hätte ich geschätzt, er ist aber 75. Der gebürtige Österreicher möchte meine Fragen lieber auf Englisch beantworten. Nach rund 50 Jahren in den USA ist seine Terminologie auf Englisch sattelfester.
"Ich interessierte mich für Wissenschaft, für Physik und Chemie, und dies war ein neues Forschungsfeld, auf dem damals viele interessante Dinge passierten – so kam ich zuerst zur Molekularbiologie, und Viren sind gute Werkzeuge dafür."
Mitte der Siebziger ist er in die Grippeforschung hineingerutscht. Seine Arbeitsgruppe hat sich mit einzelnen Aspekten des Erregers beschäftigt. Warum er so ansteckend ist, warum er schwer krank macht, was ihn im Körper hemmen kann. Peter Palese hält eine ganze Reihe Patente dazu. All die Jahre hat er sich ganz langsam dem universellen Grippeimpfstoff genähert.
"Das war kein Aha-Erlebnis, wo man beim Duschen plötzlich sagt: "Ich hab’s!" Wir haben viele kleine Fortschritte gemacht. Es gab keinen Deus ex machina, der uns gesagt hätte: "Es gibt einen Weg." Es hat sich langsam entwickelt, wir sind tief in die Materie eingetaucht."
"Das war kein Aha-Erlebnis, wo man beim Duschen plötzlich sagt: "Ich hab’s!" Wir haben viele kleine Fortschritte gemacht. Es gab keinen Deus ex machina, der uns gesagt hätte: "Es gibt einen Weg." Es hat sich langsam entwickelt, wir sind tief in die Materie eingetaucht."
Winzige, aber sehr effektive Krankheitserreger
Sein Büro im 16. Stock der Icahn Mount Sinai Medical School ist winzig. Das Mobiliar ist in die Jahre gekommen, aber die Forschung, die Peter Palese von diesem Büro aus macht, ist Avantgarde.
"Das Grippevirus ist eine kleine Kugel. Wenn man sie auf 15 bis 20 Zentimeter vergrößerte, dann wäre die Zelle, die sie infiziert, so groß wie dieses Gebäude. Also ein sehr kleiner Krankheitserreger."
Klein, aber effektiv. Palese weiter: "Er kann eine Zelle infizieren und sie nach acht bis zehn Stunden so umprogrammieren, dass sie etwa 100.000 neue Viren herstellt." Diese Virenmasse bringt die Zelle zum Platzen.
"Das Influenza-Virus ist auf Zellen der Atemwege und der Lungen spezialisiert. Dort richtet es Schaden an. Auf diese Weise kriegen wir die Grippe und eine Lungenentzündung, und Leute sterben daran. Wir reden nicht über eine leichte Erkältung. Wer wirklich eine echte Grippe hat, merkt das."
Der Schlüssel zum Erfolg des Grippevirus liegt auf seiner Oberfläche: ein Protein namens Hämagglutinin. Joachim Budde fragt nach: "Ich habe Bilder des Virus gesehen, und da sah es aus wie ein Ball mit lauter Brokkoli drauf." Palese stimmt zu: "Ja, das ist eine gute Beschreibung."
Peter Palese holt ein buntes Plastikmodell eines solchen Hämaggluttinin-Proteins aus dem Regal: Ein länglicher Stiel mit einem breiten Kopf voller Knubbel. Mit seiner Hilfe dockt das Virus an eine Zelle in der Nase, den Bronchien oder der Lunge an. Beim Versuch, diesen Angriff abzuwehren, stürzt sich das menschliche Immunsystem fast nur auf den Kopf dieser Brokkoli. Nicht gerade die beste Entscheidung:
"Diese Brokkoli verändern sich, und nach einem, zwei, oder 20 oder 30 Jahren erkennen unsere Antikörper sie nicht mehr."
"Das Grippevirus ist eine kleine Kugel. Wenn man sie auf 15 bis 20 Zentimeter vergrößerte, dann wäre die Zelle, die sie infiziert, so groß wie dieses Gebäude. Also ein sehr kleiner Krankheitserreger."
Klein, aber effektiv. Palese weiter: "Er kann eine Zelle infizieren und sie nach acht bis zehn Stunden so umprogrammieren, dass sie etwa 100.000 neue Viren herstellt." Diese Virenmasse bringt die Zelle zum Platzen.
"Das Influenza-Virus ist auf Zellen der Atemwege und der Lungen spezialisiert. Dort richtet es Schaden an. Auf diese Weise kriegen wir die Grippe und eine Lungenentzündung, und Leute sterben daran. Wir reden nicht über eine leichte Erkältung. Wer wirklich eine echte Grippe hat, merkt das."
Der Schlüssel zum Erfolg des Grippevirus liegt auf seiner Oberfläche: ein Protein namens Hämagglutinin. Joachim Budde fragt nach: "Ich habe Bilder des Virus gesehen, und da sah es aus wie ein Ball mit lauter Brokkoli drauf." Palese stimmt zu: "Ja, das ist eine gute Beschreibung."
Peter Palese holt ein buntes Plastikmodell eines solchen Hämaggluttinin-Proteins aus dem Regal: Ein länglicher Stiel mit einem breiten Kopf voller Knubbel. Mit seiner Hilfe dockt das Virus an eine Zelle in der Nase, den Bronchien oder der Lunge an. Beim Versuch, diesen Angriff abzuwehren, stürzt sich das menschliche Immunsystem fast nur auf den Kopf dieser Brokkoli. Nicht gerade die beste Entscheidung:
"Diese Brokkoli verändern sich, und nach einem, zwei, oder 20 oder 30 Jahren erkennen unsere Antikörper sie nicht mehr."
Antikörper wenig später nutzlos
Die Nachkommen eines Grippestamms aus diesem Winter werden ihre Brokkoliköpfe also im Herbst schon soweit verändert haben, dass Antikörper dagegen nutzlos sind.
"Wir erkennen die Unterschiede nicht einmal, wenn wir ein 2016er-Virus und ein 2019er-Virus unter einem Elektronenmikroskop vergleichen. Aber das Virus hat sich verändert, so sehr, dass das Immunsystem es nicht mehr erkennt."
Von den Grippeviren im Menschen kursieren gleich mehrere Stämme aus vier unterschiedlichen Gruppen. Mediziner unterscheiden sie anhand des Hämagglutinins, kurz H, und der Neuraminidase, kurz N:
"Es gibt eintausend Hämagglutinin-Proteine auf der Virusoberfläche und vielleicht 200, 300 Neuraminidasen. Auch dazu forschen wir, eine meiner ersten Publikationen vor 50 Jahren handelte davon. Die meisten antiviralen Medikamente wie Tamiflu richten sich gegen diese Neuraminidase und hemmen dadurch die Virusvermehrung. Ich war mit meinem Team der erste, der diesen Mechanismus identifiziert hat."
Das Virus, das die Pandemie nach dem Ersten Weltkrieg ausgelöst hat, heißt H1N1, das der Asiatischen Grippe 1957 H2N2, der Erreger, der während der Hongkong-Grippe 1968 und dann wieder in der Saison 2017/18 so viele Menschen krank gemacht hat, war H3N2. Gegen sie alle muss ein universeller Grippeimpfstoff schützen. Einen gemeinsamen Angriffspunkt zu finden, der auf all diesen Viren gleich ist, undenkbar – ohne die technische Revolution, die vor etwa 20 Jahren begann.
"Wir erkennen die Unterschiede nicht einmal, wenn wir ein 2016er-Virus und ein 2019er-Virus unter einem Elektronenmikroskop vergleichen. Aber das Virus hat sich verändert, so sehr, dass das Immunsystem es nicht mehr erkennt."
Von den Grippeviren im Menschen kursieren gleich mehrere Stämme aus vier unterschiedlichen Gruppen. Mediziner unterscheiden sie anhand des Hämagglutinins, kurz H, und der Neuraminidase, kurz N:
"Es gibt eintausend Hämagglutinin-Proteine auf der Virusoberfläche und vielleicht 200, 300 Neuraminidasen. Auch dazu forschen wir, eine meiner ersten Publikationen vor 50 Jahren handelte davon. Die meisten antiviralen Medikamente wie Tamiflu richten sich gegen diese Neuraminidase und hemmen dadurch die Virusvermehrung. Ich war mit meinem Team der erste, der diesen Mechanismus identifiziert hat."
Das Virus, das die Pandemie nach dem Ersten Weltkrieg ausgelöst hat, heißt H1N1, das der Asiatischen Grippe 1957 H2N2, der Erreger, der während der Hongkong-Grippe 1968 und dann wieder in der Saison 2017/18 so viele Menschen krank gemacht hat, war H3N2. Gegen sie alle muss ein universeller Grippeimpfstoff schützen. Einen gemeinsamen Angriffspunkt zu finden, der auf all diesen Viren gleich ist, undenkbar – ohne die technische Revolution, die vor etwa 20 Jahren begann.
Impfungen bisher nicht so effektiv wie gewünscht
Dr. Barney Graham ist ein hochgewachsener breitschultriger Mann, kurze dichte Haare, kurzer Bart. Erst wenige weiße Strähnen haben sich da hineingemogelt. Auch Graham ist in einem Alter, in dem andere längst in Rente sind.
"Als ich ans National Institute of Health kam, habe ich im Labor gearbeitet und klinische Studien durchgeführt. Wer im Clinical Center am NIH arbeitet, muss sich jedes Jahr gegen Grippe impfen lassen. Ich habe dort 19 aufeinanderfolgende Impfungen erhalten. Vorher an der Vanderbilt University habe ich 20 Impfungen gekriegt. Im Studium 1976 bin ich auch geimpft worden. Ich habe also mindestens 40 Grippeimpfungen in meinem Leben bekommen. Vielleicht mehr. Wahrscheinlich mehr."
Barney Graham leitet am National Institute for Allergies and Infectious Diseases die Entwicklung von Impfstoffen gegen Erreger von Atemwegserkrankungen. Gegen Masern, Röteln, Mumps oder auch gegen Polio und Gelbfieber schützen die Vakzine ein Leben lang. Eine Grippeimpfung für ein Jahr. Vielleicht.
"Als ich ans National Institute of Health kam, habe ich im Labor gearbeitet und klinische Studien durchgeführt. Wer im Clinical Center am NIH arbeitet, muss sich jedes Jahr gegen Grippe impfen lassen. Ich habe dort 19 aufeinanderfolgende Impfungen erhalten. Vorher an der Vanderbilt University habe ich 20 Impfungen gekriegt. Im Studium 1976 bin ich auch geimpft worden. Ich habe also mindestens 40 Grippeimpfungen in meinem Leben bekommen. Vielleicht mehr. Wahrscheinlich mehr."
Barney Graham leitet am National Institute for Allergies and Infectious Diseases die Entwicklung von Impfstoffen gegen Erreger von Atemwegserkrankungen. Gegen Masern, Röteln, Mumps oder auch gegen Polio und Gelbfieber schützen die Vakzine ein Leben lang. Eine Grippeimpfung für ein Jahr. Vielleicht.
"Obwohl es die Impfung seit mehr als 70 Jahren gibt, ist sie immer noch nicht so wirkungsvoll, wie wir uns das wünschen – je nach Jahr liegt die Effektivität gerade einmal zwischen 10 und 60 Prozent. In manchen Jahren passt die Impfung zudem schlecht zu den Virenstämmen, die tatsächlich zirkulieren, dann ist sie auch nicht besonders effektiv."
Weil das Grippevirus so wandlungsfähig ist, müssen die Hersteller jedes Jahr einen neuen Mix aus Impfviren anrühren, die zu den aktuell gefährlichsten Grippe-Stämmen passen.
"Wir wünschen uns einen Impfstoff, der auch die driftenden Stämme abdeckt, und der auch neue Grippeviren mit Potenzial zur Pandemie abdeckt, die von Vögeln oder Schweinen oder wo auch immer herkommen, also einen Impfstoff, der nicht mehr jedes Jahr angepasst werden muss." – "Weil diese Anpassung zu viel Zeit kostet", fragt Joachim Budde. Barney Graham darauf: "Ja, besonders wenn ein Virus auftaucht, das die WHO-Experten bei ihrem Treffen im Februar nicht vorhergesehen haben, das erst später auftaucht, bleibt zu wenig Zeit, den Impfstoff anzupassen, bevor die Grippesaison im Oktober, November beginnt."
Weil das Grippevirus so wandlungsfähig ist, müssen die Hersteller jedes Jahr einen neuen Mix aus Impfviren anrühren, die zu den aktuell gefährlichsten Grippe-Stämmen passen.
"Wir wünschen uns einen Impfstoff, der auch die driftenden Stämme abdeckt, und der auch neue Grippeviren mit Potenzial zur Pandemie abdeckt, die von Vögeln oder Schweinen oder wo auch immer herkommen, also einen Impfstoff, der nicht mehr jedes Jahr angepasst werden muss." – "Weil diese Anpassung zu viel Zeit kostet", fragt Joachim Budde. Barney Graham darauf: "Ja, besonders wenn ein Virus auftaucht, das die WHO-Experten bei ihrem Treffen im Februar nicht vorhergesehen haben, das erst später auftaucht, bleibt zu wenig Zeit, den Impfstoff anzupassen, bevor die Grippesaison im Oktober, November beginnt."
Universeller Impfstoff ist möglich
Jetzt ist Februar. Während ich mit Barney Graham spreche, entscheiden Grippeexperten bei der Weltgesundheitsorganisation, aus welchen vier Erregerstämmen der Impf-Cocktail im kommenden Herbst bestehen soll. Es wird natürlich wieder ein Impfstoff sein, der sich gegen den Kopf der Brokkoli richtet.
Genau das soll sich schon bald ändern. Graham meint: "Viele von uns denken, dass die Entwicklung eines universellen Grippeimpfstoffs machbar ist." Die Hürden sind hoch. Das weiß auch Peter Palese: "Sicher. Wenn es einfach gewesen wäre, hätte es schon längst jemand gemacht."
Die Revolution begann im Jahr 2009. Denn die entscheidende Frage ist ja: Welche unveränderlichen Angriffspunkte bietet das Virus für unser Immunsystem? Und wie können wir es dazu bringen, diese Ziele zu attackieren?
Genau das soll sich schon bald ändern. Graham meint: "Viele von uns denken, dass die Entwicklung eines universellen Grippeimpfstoffs machbar ist." Die Hürden sind hoch. Das weiß auch Peter Palese: "Sicher. Wenn es einfach gewesen wäre, hätte es schon längst jemand gemacht."
Die Revolution begann im Jahr 2009. Denn die entscheidende Frage ist ja: Welche unveränderlichen Angriffspunkte bietet das Virus für unser Immunsystem? Und wie können wir es dazu bringen, diese Ziele zu attackieren?
Senioren bringen Forschung voran
Die Forscher erhielten Hilfe von einer Gruppe Patienten, die eigentlich besonders grippegefährdet ist, den Senioren. Von den 80.000 Menschen, die in der Grippesaison 2017/18 in den USA an der Krankheit gestorben sind, waren 90 Prozent 65 oder älter. Wie können ausgerechnet sie die Forschung voranbringen? Peter Palese:
"Dieses Paradox löst sich folgendermaßen auf: Nehmen wir einhundert Menschen über 70 und einhundert Vierzigjährige. Ältere Menschen haben im Laufe der Zeit besondere Antikörper angesammelt. Darum erkranken in dieser Gruppe nur fünf, aber von den Vierzigjährigen fünfzehn."
Und fügt hinzu: "Ein älterer Mensch ist also im Prinzip besser vor der Infektion geschützt. Trotzdem sterben von den fünf Grippekranken vielleicht zwei. Bei den fünfzehn Vierzigjährigen aber kein einziger. Denn alte Menschen haben Vorerkrankungen wie Diabetes 2, aber auch das hohe Alter selbst ist eine Krankheit. Wenn ältere Menschen die Grippe kriegen, haut sie das wirklich um und macht sie ernsthaft krank."
Die besonderen Antikörper im Blut älterer Menschen wirken auf Dauer und oft gegen mehrere Virenstämme gleichzeitig. Sie zu finden und zu beschreiben, dazu bedurfte es einer technischen Revolution, sagt Barney Graham.
"Zu der Revolution gehört, dass wir jetzt in der Lage sind, menschliche monoklonale Antikörper schnell zu isolieren. Wir können jetzt einzelne B-Zellen mithilfe Laser-gestützter Durchflusszytometrie sortieren. Wie wir jetzt Grippeimpfstoffe entwickeln, sieht ganz anders aus als die herkömmliche Methode. Wir schauen uns die Struktur auf der Ebene einzelner Atome an. Ångström für Ångström kartieren wir die Oberfläche der Hämagglutinin-Moleküle der Grippe."
Ein Ångström entspricht gerade mal dem Umfang eines einzelnen Atoms.
"Tausende Antikörper wurden bei Menschen identifiziert. Und man fand heraus, dass ältere Menschen tatsächlich mehr von den Antikörpern haben, die einen breiten Schutz bieten gegen verschiedene Grippeviren. Antikörper erkennen Oberflächen, und wenn Sie die nicht genau rekonstruieren, also hier einen Huckel oder da eine Delle um ein einziges Ångström verschoben haben, übersieht der Antikörper die Stelle. Meine Kollegen und ich können jetzt schnell die Strukturen identifizieren und die Oberfläche der Proteine verstehen, die die richtige Antikörperantwort auslösen."
Die wichtigste Erkenntnis: Die besonderen Antikörper älterer Menschen greifen die Stiele der Hämagglutinin-Brokkoli an.
Die besonderen Antikörper im Blut älterer Menschen wirken auf Dauer und oft gegen mehrere Virenstämme gleichzeitig. Sie zu finden und zu beschreiben, dazu bedurfte es einer technischen Revolution, sagt Barney Graham.
"Zu der Revolution gehört, dass wir jetzt in der Lage sind, menschliche monoklonale Antikörper schnell zu isolieren. Wir können jetzt einzelne B-Zellen mithilfe Laser-gestützter Durchflusszytometrie sortieren. Wie wir jetzt Grippeimpfstoffe entwickeln, sieht ganz anders aus als die herkömmliche Methode. Wir schauen uns die Struktur auf der Ebene einzelner Atome an. Ångström für Ångström kartieren wir die Oberfläche der Hämagglutinin-Moleküle der Grippe."
Ein Ångström entspricht gerade mal dem Umfang eines einzelnen Atoms.
"Tausende Antikörper wurden bei Menschen identifiziert. Und man fand heraus, dass ältere Menschen tatsächlich mehr von den Antikörpern haben, die einen breiten Schutz bieten gegen verschiedene Grippeviren. Antikörper erkennen Oberflächen, und wenn Sie die nicht genau rekonstruieren, also hier einen Huckel oder da eine Delle um ein einziges Ångström verschoben haben, übersieht der Antikörper die Stelle. Meine Kollegen und ich können jetzt schnell die Strukturen identifizieren und die Oberfläche der Proteine verstehen, die die richtige Antikörperantwort auslösen."
Die wichtigste Erkenntnis: Die besonderen Antikörper älterer Menschen greifen die Stiele der Hämagglutinin-Brokkoli an.
Grippevirus von 1918 nachgebaut
Die Strukturen zu entschlüsseln war eine Sache. Die Forscher mussten darüber hinaus die Bauanleitungen für diese Strukturen schreiben können. Dafür entwickelten Peter Palese und seine Mitarbeiter eine neue Technik.
"Die Technologie, Viren im Labor herzustellen, bezeichnen wir als reverse Genetik. Wir haben sie vor rund 20 Jahren entwickelt. Vor zehn Jahren dann waren wir in der Lage, das Grippevirus von 1918 im Labor nachzubauen." Ein umstrittenes Unterfangen.
"Dabei haben wir wirklich viel darüber gelernt, was dieses Virus so gefährlich gemacht hat und warum es so viele Probleme verursacht hat. Ich habe etwa 4000 verschiedene Grippevirenstämme in meinen Gefrierschränken. Aber das Virus von 1918 ist wirklich das ansteckendste menschliche Grippevirus, mit dem wir jemals gearbeitet haben. Ein Grund: Die Bevölkerung hatte keine Antikörper gegen ein Hämagglutinin vom Typ 1. Aber es steckt keine einzelne Eigenschaft hinter der Gefährlichkeit. Ich vergleiche es immer mit einem VW-Käfer: Es hatte nicht etwa einen 800-PS-Motor, aber alle Eigenschaften waren aufeinander abgestimmt und das verdammte Ding lief und lief und lief und lief."
Peter Palese und seine Arbeitsgruppe lernten viel über die Funktion einzelner Gene des Virus und stellten einen Impfstoff gegen diesen Erreger vom Typ H1N1 her. Sie verglichen ihn dann mit dem Grippevirus aus dem Jahr 2009, ebenfalls vom Typ H1N1. Aber:
"Dem Virus von 2009 fehlte ein Hilfs-Protein, das es nicht für die Vermehrung benötigt. Schon 2009 habe ich die Ansicht geäußert, dass das Virus deshalb weniger virulent ist. Auch da haben wir viel gelernt."
"Die Technologie, Viren im Labor herzustellen, bezeichnen wir als reverse Genetik. Wir haben sie vor rund 20 Jahren entwickelt. Vor zehn Jahren dann waren wir in der Lage, das Grippevirus von 1918 im Labor nachzubauen." Ein umstrittenes Unterfangen.
"Dabei haben wir wirklich viel darüber gelernt, was dieses Virus so gefährlich gemacht hat und warum es so viele Probleme verursacht hat. Ich habe etwa 4000 verschiedene Grippevirenstämme in meinen Gefrierschränken. Aber das Virus von 1918 ist wirklich das ansteckendste menschliche Grippevirus, mit dem wir jemals gearbeitet haben. Ein Grund: Die Bevölkerung hatte keine Antikörper gegen ein Hämagglutinin vom Typ 1. Aber es steckt keine einzelne Eigenschaft hinter der Gefährlichkeit. Ich vergleiche es immer mit einem VW-Käfer: Es hatte nicht etwa einen 800-PS-Motor, aber alle Eigenschaften waren aufeinander abgestimmt und das verdammte Ding lief und lief und lief und lief."
Peter Palese und seine Arbeitsgruppe lernten viel über die Funktion einzelner Gene des Virus und stellten einen Impfstoff gegen diesen Erreger vom Typ H1N1 her. Sie verglichen ihn dann mit dem Grippevirus aus dem Jahr 2009, ebenfalls vom Typ H1N1. Aber:
"Dem Virus von 2009 fehlte ein Hilfs-Protein, das es nicht für die Vermehrung benötigt. Schon 2009 habe ich die Ansicht geäußert, dass das Virus deshalb weniger virulent ist. Auch da haben wir viel gelernt."
Joachim Budde hakt nach: "Der Käfer hatte die falschen Reifen." - " Oder ihm fehlte ein ganzes Rad in dem Fall", gibt Peter Palese zurück.
Schlaraffenland für Impfstofforscher
Schon in den Neunzigern hatte ein japanischer Forscher in Mäusen Antikörper aufgespürt, die an den Stiel der Brokkoli binden, nicht an die Köpfe. Die Entdeckung blieb unbeachtet. Erst 2009 fanden andere Gruppen solche Antikörper auch bei Menschen. Die Forscher entschlüsselten ihren Bauplan. Dadurch wussten sie, wie die Stellen auf den Brokkoli-Stielen aussehen, gegen die unser Immunsystem Antikörper herstellen muss. Palese sagt:
"Es ist wirklich eine Menge Information zusammengekommen, ehe unser Ansatz möglich wurde. Das denkt man sich nicht bei einem Glas Bier aus. Das ist ein langsamer Prozess, bei dem viele verschiedene Puzzleteile zusammenkommen."
So sieht es auch Barney Graham.
"Davon hätte ich vor 20 Jahren nicht zu träumen gewagt. Das ist eine neue Ära. Für Impfstoffforscher ist das wie das Schlaraffenland." Und ergänzt: "Sie können wirklich das herstellen, was sie wollen. Ich will nicht behaupten, dass wir ganz genau wissen, was wir tun, Impfstoffentwicklung ist immer noch viel Herumprobieren, aber viel weniger als früher. Es ist also inzwischen eher eine Ingenieurleistung. Impfstoffentwicklung hat sich wirklich stark verändert in den letzten zehn Jahren."
"Es ist wirklich eine Menge Information zusammengekommen, ehe unser Ansatz möglich wurde. Das denkt man sich nicht bei einem Glas Bier aus. Das ist ein langsamer Prozess, bei dem viele verschiedene Puzzleteile zusammenkommen."
So sieht es auch Barney Graham.
"Davon hätte ich vor 20 Jahren nicht zu träumen gewagt. Das ist eine neue Ära. Für Impfstoffforscher ist das wie das Schlaraffenland." Und ergänzt: "Sie können wirklich das herstellen, was sie wollen. Ich will nicht behaupten, dass wir ganz genau wissen, was wir tun, Impfstoffentwicklung ist immer noch viel Herumprobieren, aber viel weniger als früher. Es ist also inzwischen eher eine Ingenieurleistung. Impfstoffentwicklung hat sich wirklich stark verändert in den letzten zehn Jahren."
Erste Erfolge bei Tierversuchen
Barney Grahams und Peter Palese wissen, welche Stellen auf den Stielen der Hämagglutinin-Moleküle das Immunsystem angreifen soll. Bleibt also nur die Frage, welche Attrappen sie per Impfstoff anbieten, damit der menschliche Körper tatsächlich dauerhaft wehrhafte Antikörper herstellt. Dabei beschreiten sie unterschiedliche Wege.
Peter Palese setzt auf ein vollständiges Impfvirus. Seine Kollegen und er haben einen exotischen Hämagglutinin-Kopf ausgewählt – und ihn auf den Stiel eines Menschen-Grippe-Virus gebaut.
"Dieses chimäre Hämagglutinin exprimierende Virus gleicht dem von 1918. Es ist aber ein künstliches Virus."
Weil das menschliche Immunsystem mit dem Kopf nichts anfangen kann, stürzt es sich wie gewünscht auf den Stiel. Weil es trotzdem ein vollständiges Virus ist, lassen sich große Mengen davon preiswert herstellen.
"Wir wollen keinen Impfstoff, der nur einzelnen Gruppen verabreicht wird wie Feuerwehrleuten oder Polizisten, sondern allen. Wir sprechen hier also von Milliarden von Impfdosen. Das geht bei einem chimären Virus viel einfacher als wenn wir nur den Stiel machten. Es ist auch eine Kostenfrage."
Peter Palese kann erste Erfolge vorweisen:
"Ich glaube, dass wir sehr interessante Ergebnisse haben und dass es sehr gut funktioniert. Wir können Mäuse schützen. Wir können Meerschweinchen schützen. Wir können Frettchen schützen. Jetzt muss sich zeigen, ob die Impfung auch im Menschen funktioniert. Mäuse sind keine Menschen, Frettchen sind keine Menschen. Es hängt davon ab, ob unser Immunsystem Antikörper gegen diese konservierten Regionen in ausreichender Menge und über genügend lange Zeit herstellen wird."
Das muss Peter Paleses Impfvirus in klinischen Tests am Menschen unter Beweis stellen. Erste Tests zur Verträglichkeit sind abgeschlossen.
Peter Palese setzt auf ein vollständiges Impfvirus. Seine Kollegen und er haben einen exotischen Hämagglutinin-Kopf ausgewählt – und ihn auf den Stiel eines Menschen-Grippe-Virus gebaut.
"Dieses chimäre Hämagglutinin exprimierende Virus gleicht dem von 1918. Es ist aber ein künstliches Virus."
Weil das menschliche Immunsystem mit dem Kopf nichts anfangen kann, stürzt es sich wie gewünscht auf den Stiel. Weil es trotzdem ein vollständiges Virus ist, lassen sich große Mengen davon preiswert herstellen.
"Wir wollen keinen Impfstoff, der nur einzelnen Gruppen verabreicht wird wie Feuerwehrleuten oder Polizisten, sondern allen. Wir sprechen hier also von Milliarden von Impfdosen. Das geht bei einem chimären Virus viel einfacher als wenn wir nur den Stiel machten. Es ist auch eine Kostenfrage."
Peter Palese kann erste Erfolge vorweisen:
"Ich glaube, dass wir sehr interessante Ergebnisse haben und dass es sehr gut funktioniert. Wir können Mäuse schützen. Wir können Meerschweinchen schützen. Wir können Frettchen schützen. Jetzt muss sich zeigen, ob die Impfung auch im Menschen funktioniert. Mäuse sind keine Menschen, Frettchen sind keine Menschen. Es hängt davon ab, ob unser Immunsystem Antikörper gegen diese konservierten Regionen in ausreichender Menge und über genügend lange Zeit herstellen wird."
Das muss Peter Paleses Impfvirus in klinischen Tests am Menschen unter Beweis stellen. Erste Tests zur Verträglichkeit sind abgeschlossen.
Klinische Versuche begonnen
"Dabei ist etwas wirklich Schlimmes passiert: Eine Test-Teilnehmerin ist gestorben. Das hat die Versuche sofort gestoppt. Es stellte sich dann heraus, dass ein Auto sie überfahren hat. Bis klar war, dass das nichts mit unserem Impfstoff zu tun hatte – dass sie sich deswegen unwohl gefühlt hätte oder depressiv geworden wäre – sind zwei oder drei Wochen vergangen. Es ist immer wieder nervenaufreibend."
Die klinischen Versuche haben auch bei Barney Graham begonnen. Allerdings testet er einen ganz anderen, minimalistischen Ansatz. Grahams Impfstoffkandidat präsentiert nur die Stiele der Hämagglutinin-Moleküle, dafür davon gleich viele.
"Wir können jetzt winzige Teilchen, Nanopartikel herstellen, die zwei oder vier oder acht oder noch mehr verschiedene Hämagglutinine tragen. Das zwingt das Immunsystem dazu, mehrere Dinge gleichzeitig zu betrachten. Im Tierversuch funktioniert dieser Ansatz sehr gut. Jetzt kriegen wir Immunantworten gegen verdriftete Stämme entweder innerhalb von H1 oder H3 oder wir kriegen Antworten gegen pandemische Stämme wie H5 oder H7, wegen derer sich die Leute Sorgen machen, gegen die Vogelgrippe. Mit unserem Ansatz können wir über den saisonalen Stamm hinaus eine Immunantwort hervorrufen gegen zukünftige Stämme oder sogar pandemische Stämme – alles mit einer einzigen Impfung."
Auf die Frage, ob er Angst habe, von einem Konkurrenten überholt zu werden, antwortet Peter Palese: "Ja, viele verschiedene Labore und Firmen arbeiten daran. Das ist Teil des Geschäfts, macht es aber interessant und herausfordernd."
Für ältere Menschen kommt der Impfstoff vielleicht zu spät
Ausgerechnet für Peter Palese, Barney Graham und ihre Altersgenossen könnte der Universelle Grippeimpfstoff dennoch zu spät kommen. Nicht, weil sie zu früh sterben würden, sondern weil sich ihr Körper schon längst festgelegt hat.
"Ich bin 1953 geboren. Seitdem haben mich viele Grippeerreger geprägt. Meine wichtigste Immunität ist die gegen H1, mit dem ich mich als Kind infiziert habe."
Seitdem produziert Grahams Immunsystem jedes Mal, wenn es ein Grippevirus entdeckt, als erste Reaktion Antikörper gegen das Hämagglutinin vom Typ 1 in der Version der 50er-Jahre. Erst später bildet es Immunzellen gegen das aktuelle Aussehen der Brokkoli.
"Die erste Grippeinfektion oder -impfung formt unser Immunrepertoire für den Rest unseres Lebens. Tom Francis hat dieses Konzept vor Jahrzehnten erstmals beschrieben. Heute nennen wir es Imprinting – Prägung."
Eine Frage ist deshalb immer noch offen: Verpufft die Wirkung des universellen Grippeimpfstoffs in älteren Menschen?
"Werden wir das Immunsystem umleiten und auch solche Antikörper in Menschen hervorrufen können, die bereits geimpft sind oder infiziert waren? Darum müssen wir dieses neue Impfkonzept in jungen Kindern untersuchen, die noch nicht immunisiert oder infiziert waren, damit wir ihr Immunrepertoire von Anfang an so formen können, dass es ihr Leben lang besser wirksam ist."
"Ich bin 1953 geboren. Seitdem haben mich viele Grippeerreger geprägt. Meine wichtigste Immunität ist die gegen H1, mit dem ich mich als Kind infiziert habe."
Seitdem produziert Grahams Immunsystem jedes Mal, wenn es ein Grippevirus entdeckt, als erste Reaktion Antikörper gegen das Hämagglutinin vom Typ 1 in der Version der 50er-Jahre. Erst später bildet es Immunzellen gegen das aktuelle Aussehen der Brokkoli.
"Die erste Grippeinfektion oder -impfung formt unser Immunrepertoire für den Rest unseres Lebens. Tom Francis hat dieses Konzept vor Jahrzehnten erstmals beschrieben. Heute nennen wir es Imprinting – Prägung."
Eine Frage ist deshalb immer noch offen: Verpufft die Wirkung des universellen Grippeimpfstoffs in älteren Menschen?
"Werden wir das Immunsystem umleiten und auch solche Antikörper in Menschen hervorrufen können, die bereits geimpft sind oder infiziert waren? Darum müssen wir dieses neue Impfkonzept in jungen Kindern untersuchen, die noch nicht immunisiert oder infiziert waren, damit wir ihr Immunrepertoire von Anfang an so formen können, dass es ihr Leben lang besser wirksam ist."
Zwischenschritte sind zu erwarten
Die Ansätze der beiden alten Herren sind vielversprechend. Sie sind nicht die einzigen. Auch die Neuraminidasen, wenn man so will Blumenkohlröschen zwischen den Brokkoli auf der Virenhülle, sind ein lohnender Angriffspunkt. Oder Cocktails aus Komponenten unterschiedlicher Stämme, die BiodVax gerade entwickelt.
Bis die klinischen Tests abgeschlossen sind, werden noch Jahre vergehen. Aber es könnte bald Zwischenschritte geben, hört man in Washington bei der Pressekonferenz. Dr. Anthony Fauci, Leiter des Nationalen Instituts für Allergien und Infektionskrankheiten.
"Es gibt tatsächlich eine Palette von Möglichkeiten, das von einem saisonalen Impfstoff mit hoher Effizienz und Abdeckung bis zu einem Universellen Grippeimpfstoff reicht. Die Frage ist jetzt: Was heißt eigentlich "universell"?"
Man könnte einen halbuniversellen Impfstoff bekommen, der zum Beispiel alle Versionen von H1 abdeckt. Oder alle von H3.
"Was ich als echte Errungenschaft betrachten würde: Wenn der Impfstoff wenigstens die Drift zwischen den Jahren abdecken würde."
Bis die klinischen Tests abgeschlossen sind, werden noch Jahre vergehen. Aber es könnte bald Zwischenschritte geben, hört man in Washington bei der Pressekonferenz. Dr. Anthony Fauci, Leiter des Nationalen Instituts für Allergien und Infektionskrankheiten.
"Es gibt tatsächlich eine Palette von Möglichkeiten, das von einem saisonalen Impfstoff mit hoher Effizienz und Abdeckung bis zu einem Universellen Grippeimpfstoff reicht. Die Frage ist jetzt: Was heißt eigentlich "universell"?"
Man könnte einen halbuniversellen Impfstoff bekommen, der zum Beispiel alle Versionen von H1 abdeckt. Oder alle von H3.
"Was ich als echte Errungenschaft betrachten würde: Wenn der Impfstoff wenigstens die Drift zwischen den Jahren abdecken würde."
Kleinere Verbesserungen oder Wunderwaffe
Nancy Messonnier leitet bei der amerikanischen Seuchenschutzbehörde CDC das Nationale Zentrum für Immunisierung und Atemwegserkrankungen. Auch sie glaubt, wir brauchen nicht auf eine Wunderwaffe zu warten.
"Vermutlich sehen wir eine Serie kleinerer Verbesserungen, noch bevor es den universellen Grippeimpfstoff gibt. Selbst kleine Verbesserungen bei der Wirksamkeit der saisonalen Impfung würden unzählige Leben retten, darum sollten wir das nicht abtun. Wenn wir die Wirksamkeit nur um fünf Prozent über die gesamte US-Bevölkerung erhöhen, können wir Hundertausende Erkrankungen und Zehntausende Krankenhausaufenthalte verhindern."
"Vermutlich sehen wir eine Serie kleinerer Verbesserungen, noch bevor es den universellen Grippeimpfstoff gibt. Selbst kleine Verbesserungen bei der Wirksamkeit der saisonalen Impfung würden unzählige Leben retten, darum sollten wir das nicht abtun. Wenn wir die Wirksamkeit nur um fünf Prozent über die gesamte US-Bevölkerung erhöhen, können wir Hundertausende Erkrankungen und Zehntausende Krankenhausaufenthalte verhindern."
"Ich glaube nicht, dass es bei unserem Impfstoff irgendwelche Nebenwirkungen geben wird, weil er dem normalen Impfstoff sehr ähnlich ist. Aber nochmal: Der Pudding beweist sich beim Essen. Der Beweis steht noch aus. Wir müssen abwarten", sagt Peter Palese.
Joachim Budde vermutet: "Das müssen aufregende Zeiten für Sie sein!" Peter Palese stimmt zu: "Wir sind aufgeregt. Ich meine, das hier ist nicht die Arbeit einer einzigen Woche, eines Monats oder eines Jahres. Wir haben daran über eine lange, lange Zeit gearbeitet."
Barney Graham fügt hinzu: "Ich hoffe nur, dass ich noch das Ende des Atemwegsvirus RSV oder der Grippe sehen werde, ehe es mit mir zu Ende geht." Auf die Frage nach seinem Alter antwortet Graham: "Ich bin 65. Wenn Sie als Wissenschaftler Impfstoffe entwickeln wollen, müssen Sie sehr jung anfangen. Und sich mindestens 30 Jahre geben. Die meisten Leute in der Impfstoffentwicklung arbeiten für ihre Enkelkinder."
Barney Graham fügt hinzu: "Ich hoffe nur, dass ich noch das Ende des Atemwegsvirus RSV oder der Grippe sehen werde, ehe es mit mir zu Ende geht." Auf die Frage nach seinem Alter antwortet Graham: "Ich bin 65. Wenn Sie als Wissenschaftler Impfstoffe entwickeln wollen, müssen Sie sehr jung anfangen. Und sich mindestens 30 Jahre geben. Die meisten Leute in der Impfstoffentwicklung arbeiten für ihre Enkelkinder."