Bei Menschen mit Parkinson sterben zuerst die Zellen im Gehirn ab, die den Nachrichtenstoff Dopamin herstellen. Der Mangel an Dopamin führt zu Bewegungsproblemen. Oft, sagt Virginia Lee, Professorin für Pathologie und Labormedizin an der Universität von Pennsylvania in Philadelphia, bleibt es nicht dabei, die Krankheit schreitet voran:
"Parkinson-Patienten haben zuerst nur Bewegungsprobleme. Aber viele von ihnen bekommen später auch Probleme mit dem Gedächtnis. Oder sie entwickeln sogar eine Demenz. Das zeigt: Die Krankheit kann sehr unterschiedlich verlaufen. Einige Patienten bekommen keine Demenz, andere aber eben schon."
Warum erkranken manche Menschen bereits mit 40 Jahren an Parkinson, andere sehr viel später? Warum führt die Krankheit bei einigen innerhalb weniger Jahre zum Tode, und bei anderen nimmt sie einen milden Verlauf? Das wollte Virginia Lee wissen.
Verursacht wird Parkinson dadurch, dass ein Eiweiß mit Namen Alpha-Synuclein von den Gehirnzellen nicht mehr richtig hergestellt wird. Es ist nicht korrekt gefaltet, es verklumpt und lagert sich als so genanntes "Lewy-Körperchen" in Gehirnzellen ab. Diese Lewy-Körperchen können ganz unterschiedliche Formen annehmen. In der Dopamin produzierenden Region des Gehirns, der Substantia Nigra, sind sie rund, mit einem festen Kern und einem schwächer ausgeprägten Hof, einem Halo:
"Die Lewy-Körperchen lassen sich nicht nur in der Substantia Nigra finden, auch in anderen Teilen des Gehirns, in der Großhirnrinde etwa. Aber wenn Sie sich deren Aufbau ansehen, dann merken sie: Die sehen ganz anders aus."
Den Lewy-Körperchen in der Großhirnrinde fehlt die klare Kontur, es ist einfach eine amorphe Masse von Alpha-Synuclein-Fasern. Der Verdacht von Virginia Lee: Vielleicht sehen die Lewy-Körperchen nicht nur anders aus. Vielleicht bestehen sie auch aus unterschiedlichen Eiweiß-Fasern.
Und sie begann im Labor, mit dem Hauptbestandteil der Lewy-Körperchen zu experimentieren: dem Alpha-Synuclein. Sie probierte, verschiedene potenziell krank machende Formen von Alpha-Synuclein herzustellen. Das Synuclein also nicht einfach nur falsch falten zu lassen - sondern auf genau definierte Weise falsch.
Dann testete sie die Varianten an Mäusen. Das überraschende Ergebnis: Die Synuclein-Varianten haben tatsächlich unterschiedliche Eigenschaften. Sie bilden anders geformte Fasern, je anders geformte Lewy-Körperchen, und sie sind unterschiedlich gut in der Lage, normale, gesunde Alpha-Synuclein-Eiweiße dazu zu zwingen, ihre eigentliche Form aufzugeben - also auch zu Eiweiß-Müll zu werden. Einige Varianten konnten sogar sogenannte Tau-Proteine dazu bringen, zu verklumpen. Krankhaftes Tau gilt als eine Ursache für die Alzheimersche Erkrankung.
"Jetzt wissen wir: Wir können diese Form-Varianten herstellen, und sie besitzen sehr unterschiedliche biologische Eigenschaften. Was wir aber noch nicht wissen: Gibt es diese Form-Varianten nur im Labor - oder finden wir diese Varianten auch im Gehirn von Patienten?"
Sollten sich die Form-Varianten tatsächlich auch bei Patienten finden lassen, könnte das die unterschiedlich schweren Krankheitsverläufe erklären helfen.
Und es ergäben sich ganz neue Behandlungsansätze.
"Ich würde versuchen, Abwehrmoleküle zu entwickeln. Diese Antikörper könnten die falsch gefalteten Eiweiße erkennen und unschädlich machen, und das normale, gesunde Alpha-Synuclein in Ruhe lassen. Vielleicht reichen zwei verschiedene Antikörper aus, wirklich alle krankhaften Varianten abzufangen – und dann ist die Frage: Lässt sich so verhindern, dass sie von Zelle zu Zelle wandern? Lässt sich die Ausbreitung im Gehirn stoppen?"
Und wichtiger noch: Würden Patienten davon profitieren? Würde sich so das Fortschreiten der Parkinson-Erkrankung aufhalten lassen? Noch, sagt Virginia Lee, ist das Spekulation. Sie will erst einmal wissen, ob die in ihrem Labor entstandenen Form-Varianten von Alpha-Synuclein auch von der Natur hervorgebracht werden.
"Parkinson-Patienten haben zuerst nur Bewegungsprobleme. Aber viele von ihnen bekommen später auch Probleme mit dem Gedächtnis. Oder sie entwickeln sogar eine Demenz. Das zeigt: Die Krankheit kann sehr unterschiedlich verlaufen. Einige Patienten bekommen keine Demenz, andere aber eben schon."
Warum erkranken manche Menschen bereits mit 40 Jahren an Parkinson, andere sehr viel später? Warum führt die Krankheit bei einigen innerhalb weniger Jahre zum Tode, und bei anderen nimmt sie einen milden Verlauf? Das wollte Virginia Lee wissen.
Verursacht wird Parkinson dadurch, dass ein Eiweiß mit Namen Alpha-Synuclein von den Gehirnzellen nicht mehr richtig hergestellt wird. Es ist nicht korrekt gefaltet, es verklumpt und lagert sich als so genanntes "Lewy-Körperchen" in Gehirnzellen ab. Diese Lewy-Körperchen können ganz unterschiedliche Formen annehmen. In der Dopamin produzierenden Region des Gehirns, der Substantia Nigra, sind sie rund, mit einem festen Kern und einem schwächer ausgeprägten Hof, einem Halo:
"Die Lewy-Körperchen lassen sich nicht nur in der Substantia Nigra finden, auch in anderen Teilen des Gehirns, in der Großhirnrinde etwa. Aber wenn Sie sich deren Aufbau ansehen, dann merken sie: Die sehen ganz anders aus."
Den Lewy-Körperchen in der Großhirnrinde fehlt die klare Kontur, es ist einfach eine amorphe Masse von Alpha-Synuclein-Fasern. Der Verdacht von Virginia Lee: Vielleicht sehen die Lewy-Körperchen nicht nur anders aus. Vielleicht bestehen sie auch aus unterschiedlichen Eiweiß-Fasern.
Und sie begann im Labor, mit dem Hauptbestandteil der Lewy-Körperchen zu experimentieren: dem Alpha-Synuclein. Sie probierte, verschiedene potenziell krank machende Formen von Alpha-Synuclein herzustellen. Das Synuclein also nicht einfach nur falsch falten zu lassen - sondern auf genau definierte Weise falsch.
Dann testete sie die Varianten an Mäusen. Das überraschende Ergebnis: Die Synuclein-Varianten haben tatsächlich unterschiedliche Eigenschaften. Sie bilden anders geformte Fasern, je anders geformte Lewy-Körperchen, und sie sind unterschiedlich gut in der Lage, normale, gesunde Alpha-Synuclein-Eiweiße dazu zu zwingen, ihre eigentliche Form aufzugeben - also auch zu Eiweiß-Müll zu werden. Einige Varianten konnten sogar sogenannte Tau-Proteine dazu bringen, zu verklumpen. Krankhaftes Tau gilt als eine Ursache für die Alzheimersche Erkrankung.
"Jetzt wissen wir: Wir können diese Form-Varianten herstellen, und sie besitzen sehr unterschiedliche biologische Eigenschaften. Was wir aber noch nicht wissen: Gibt es diese Form-Varianten nur im Labor - oder finden wir diese Varianten auch im Gehirn von Patienten?"
Sollten sich die Form-Varianten tatsächlich auch bei Patienten finden lassen, könnte das die unterschiedlich schweren Krankheitsverläufe erklären helfen.
Und es ergäben sich ganz neue Behandlungsansätze.
"Ich würde versuchen, Abwehrmoleküle zu entwickeln. Diese Antikörper könnten die falsch gefalteten Eiweiße erkennen und unschädlich machen, und das normale, gesunde Alpha-Synuclein in Ruhe lassen. Vielleicht reichen zwei verschiedene Antikörper aus, wirklich alle krankhaften Varianten abzufangen – und dann ist die Frage: Lässt sich so verhindern, dass sie von Zelle zu Zelle wandern? Lässt sich die Ausbreitung im Gehirn stoppen?"
Und wichtiger noch: Würden Patienten davon profitieren? Würde sich so das Fortschreiten der Parkinson-Erkrankung aufhalten lassen? Noch, sagt Virginia Lee, ist das Spekulation. Sie will erst einmal wissen, ob die in ihrem Labor entstandenen Form-Varianten von Alpha-Synuclein auch von der Natur hervorgebracht werden.